OPZET VAN EEN FARMACOKINETISCH MODEL VOOR ERWINASE-FARMACOKINETIEK

Het doel van deze substudie is om het streefniveau van de trogconcentratie te optimaliseren en tegelijkertijd hoge blootstellingen te minimaliseren die het risico op bijwerkingen zoals hyperammonemie verhogen.

Klinische farmacologie is gebaseerd op het principe dat plasmageneesmiddelconcentraties gekoppeld zijn aan therapeutische effecten. Daarom is het begrijpen van plasmageneesmiddelconcentraties cruciaal voor het balanceren van werkzaamheid en toxiciteit in de oncologische behandeling (figuur 2), zoals getoond met Erwinase waar verhoogde activiteit het risico op hyperammonemie verhoogt. TDM kan doseringsaanpassingen begeleiden om PK-variabiliteit te verminderen en resultaten te verbeteren. Het benutten van alle informatie uit TDM-gegevens kan echter een uitdaging zijn vanwege schaarse en ongelijke bemonstering, en meerdere bronnen van PK-variabiliteit. Geavanceerde analysetools, zoals farmacometrie en populatie-PK-modellering, kunnen deze complexiteiten aanpakken door blootstellingsvariabiliteit bij patiënten te kwantificeren en deze te koppelen aan dosering, patiëntkenmerken en biomarkers.

Methoden:

Dit is een NOPHO-studie. Binnen de NOPHO werd Erwinase intramusculair (IM) toegediend in een dosering van 20.000 IE/m² volgens een ma-wo-vr-schema gedurende twee weken. Alle niet-hoogrisico (niet-HR) patiënten ontvingen dezelfde dosis. HR-patiënten ontvingen extra Erwinase, met drie doses met tussenpozen van 2 dagen in elk behandelblok. Activiteitsniveaus zijn beschikbaar van ~150 patiënten; hiervan ontvingen 20 patiënten meer dan zes doses (bereik: 7-42).

In de A2G-1 werd Erwinase intraveneus (IV) toegediend met 20.000 IE/m², waarbij één PEG-asparaginasedosis werd vervangen door zeven Erwinase-doses om de dag. Het aantal ontvangen doses varieerde afhankelijk van het tijdstip van overgevoeligheidsreacties. Activiteitsniveaus zijn al beschikbaar van >90 patiënten. Meting van Erwinase-enzymactiviteitsniveaus wordt uitgevoerd in het Asparaginase Lab in Aarhus. Alle monsters zijn geanalyseerd. De gegevens zullen verdere opschoning en validatie ondergaan, gevolgd door integratie met patiëntkenmerken in een populatie-PK-model.

Gegevensbeheer en beveiliging in Uppsala:

Alle PK-gegevens worden gepseudonimiseerd voordat ze veilig worden overgedragen naar de Universiteit van Uppsala via de Allvis-dataportal. Gegevensverwerking en -formattering worden gescript in R om transparantie en reproduceerbaarheid te waarborgen. Modellering wordt uitgevoerd op het UPPMAX-rekencluster via de Zweedse Nationale Academische Infrastructuur voor Supercomputing.

Werkstroom, statistieken en perspectieven:

De modelleringswerkstroom wordt als volgt uitgevoerd:

1. Een PK-model voor Erwinase wordt opgesteld op basis van asparaginase-enzymactiviteit TDM-gegevens verkregen van Noordse/Baltische ALL-patiënten behandeld onder de NOPHO en A2G-1. Geneesmiddelklaring, distributievolume, absorptie en biologische beschikbaarheid worden afgeleid om de PK van beide toedieningsroutes van Erwinase (IV vs IM) te beschrijven. Niet-lineaire mixed-effects-modellering wordt toegepast om zowel typische populatie-PK-parameters als patiëntvariabiliteitsparameters te verkrijgen. Mogelijke veranderingen in parameters binnen patiënten over tijd worden ook onderzocht.

   Modelontwikkeling en -evaluatie worden uitgevoerd met NONMEM17. Modelselectie is gebaseerd op statistische fit en biologische plausibiliteit. Goodness-of-fit-plots en visuele voorspellende controles zorgen ervoor dat het PK-model de waargenomen gegevens adequaat beschrijft.

2. Het Erwinase PK-model wordt toegepast om alternatieve doseringsstrategieën te verkennen, zoals het gelijktijdig bereiken van het beoogde streefniveau (≥100 IE/L).