ERWINASEN FARMAKOKINETIIKAN FARMAKOKINETTISEN MALLIN LUOMINEN

Tämän alitutkimuksen tavoitteena on optimoida kohdetason saavuttaminen samalla kun minimoidaan korkeita altistuksia, jotka lisäävät sivuvaikutuksien, kuten hyperammonemian, riskiä.

Kliininen farmakologia perustuu periaatteeseen, että plasmassa olevien lääkeainepitoisuuksien on yhteydessä terapeuttisiin vaikutuksiin. Siksi plasmassa olevien lääkeainepitoisuuksien ymmärtäminen on kriittistä tehon ja myrkyllisyyden tasapainottamisessa syöpähoidossa (kuva 2), kuten Erwinase-kohdassa osoitetaan, jossa kohonnut aktiivisuus lisää hyperammonemian riskiä. TDM (terapeuttinen lääkevalvonta) voi ohjata annoksen säätöjä vähentääkseen PK-vaihtelua ja parantaakseen tuloksia. Kaiken tiedon hyödyntäminen TDM-datasta voi kuitenkin olla haastavaa harvan ja epätasaisen näytteenoton sekä useiden PK-vaihtelun lähteiden vuoksi. Edistyneet analyyttiset työkalut, kuten farmakometriikka ja populaatio-PK-mallinnus, voivat käsitellä näitä monimutkaisuuksia kvantifioimalla potilaiden altistusvaihtelua ja yhdistämällä sen annostukseen, potilaan ominaisuuksiin ja biomarkkereihin.

Menetelmät:

Tämä on NOPHO-tutkimus. NOPHO:ssa Erwinasea annosteltiin lihakseen (IM) annoksella 20 000 IU/m² ma-pe-ke aikataululla kahden viikon ajan. Kaikki ei-korkean riskin (ei-HR) potilaat saivat saman annoksen. HR-potilaat saivat lisä-Erwinasea, kolmella annoksella 2 päivän välein jokaisessa hoitolohkossa. Aktiivisuustasot ovat saatavilla noin 150 potilaalta; näistä 20 potilasta sai yli kuusi annosta (vaihteluväli: 7–42).

A2G-1:ssä Erwinasea annosteltiin suoneen (IV) 20 000 IU/m², korvaten yksi PEG-asparaginasi-annos seitsemällä Erwinase-annoksella joka toinen päivä. Saatujen annosten määrä vaihteli yliherkkyysreaktioiden ajankohdan mukaan. Aktiivisuustasot ovat jo saatavilla yli 90 potilaalta. Erwinase-entsyymiaktiivisuustasojen mittaaminen suoritetaan Asparaginase Labissa Aarhusissa. Kaikki näytteet on analysoitu. Dataa käsitellään edelleen puhdistamalla, validoimalla ja sen jälkeen integroimalla potilaan ominaisuuksiin populaatio-PK-mallissa.

Datan hallinta ja turvallisuus Uppsalassa:

Kaikki PK-data pseudonymisoidaan ennen kuin se siirretään turvallisesti Uppsalan yliopistoon Allvis-dataportalin kautta. Datan käsittely ja muotoilu skriptataan R:llä varmistamaan läpinäkyvyys ja toistettavuus. Mallinnus suoritetaan UPPMAX-laskentaklusterissa Ruotsin kansallisen akateemisen supertietokoneinfrastruktuurin kautta.

Työnkulku, tilastot ja näkymät:

Mallinnuksen työnkulku suoritetaan seuraavasti:

1. Erwinase-PK-malli perustetaan asparaginasi-entsyymiaktiivisuuden TDM-datalle, joka on saatu pohjoismaisilta/balttialaisilta ALL-potilailta, joita on hoidettu NOPHO:n ja A2G-1:n alaisuudessa. Lääkeaineen klireenssi, jakautumistilavuus, imeytyminen ja biosaatavuus johdetaan kuvaamaan molempien Erwinase-annostelureittien PK:ta (IV vs IM). Epälineaarista sekavaikutusmallinnusta sovelletaan saamaan sekä tyypilliset populaatio-PK-parametrit että potilaan vaihteluparametrit. Mahdollisia parametrien muutoksia potilaiden sisällä ajan myötä tutkitaan myös.

   Mallin kehitys ja arviointi suoritetaan käyttäen NONMEM17:ää. Mallin valinta perustuu tilastolliseen sopivuuteen ja biologiseen uskottavuuteen. Hyvyyden sovituskuviot ja visuaaliset ennustetarkistukset varmistavat, että PK-malli kuvaa riittävästi havaittua dataa.

2. Erwinase-PK-mallia sovelletaan tutkimaan vaihtoehtoisia annostelustrategioita, kuten samanaikaisesti saavutettavaa kohdetason saavuttamista (≥100 IU/L).