ESTABLECIMIENTO DE UN MODELO FARMACOCINÉTICO PARA LA FARMACOCINÉTICA DE ERWINASA

El objetivo de este subestudio es optimizar el logro de concentraciones objetivo en el valle mientras se minimizan las exposiciones elevadas que conllevan un mayor riesgo de efectos secundarios como la hiperamonemia.

La farmacología clínica se basa en el principio de que las concentraciones plasmáticas del fármaco están vinculadas a los efectos terapéuticos. Por lo tanto, comprender las concentraciones plasmáticas del fármaco es crucial para equilibrar la eficacia y la toxicidad en el tratamiento oncológico (figura 2), como se muestra con Erwinase, donde una actividad elevada aumenta el riesgo de hiperamonemia. El TDM puede guiar los ajustes de dosis para reducir la variabilidad farmacocinética y mejorar los resultados. Sin embargo, aprovechar toda la información de los datos de TDM puede ser desafiante debido al muestreo escaso e irregular y a múltiples fuentes de variabilidad farmacocinética. Las herramientas analíticas avanzadas, como la farmacometría y el modelado farmacocinético poblacional, pueden abordar estas complejidades cuantificando la variabilidad de la exposición en los pacientes y vinculándola con la dosis, las características del paciente y los biomarcadores.

Métodos:

Este es un estudio NOPHO. Dentro del NOPHO, la Erwinase se administró por vía intramuscular (IM) a una dosis de 20.000 UI/m² en un horario de lunes-miércoles-viernes durante dos semanas. Todos los pacientes no de alto riesgo (no-HR) recibieron la misma dosis. Los pacientes HR recibieron Erwinase adicional, con tres dosis a intervalos de 2 días en cada bloque de tratamiento. Se dispone de niveles de actividad de aproximadamente 150 pacientes; entre estos, 20 pacientes recibieron más de seis dosis (rango: 7-42).

En el A2G-1, la Erwinase se administró por vía intravenosa (IV) a 20.000 UI/m², sustituyendo una dosis de PEG-asparaginasa por siete dosis de Erwinase cada dos días. El número de dosis recibidas varió según el momento de las reacciones de hipersensibilidad. Ya se dispone de niveles de actividad de más de 90 pacientes. La medición de los niveles de actividad enzimática de Erwinase se realiza en el Laboratorio de Asparaginasa en Aarhus. Todas las muestras han sido analizadas. Los datos se someterán a una limpieza y validación adicional, seguida de la integración con las características del paciente en un modelo farmacocinético poblacional.

Gestión y seguridad de datos en Uppsala:

Todos los datos farmacocinéticos se pseudoanonimizarán antes de ser transferidos de forma segura a la Universidad de Uppsala a través del portal de datos Allvis. El manejo y formateo de datos se realizarán mediante scripts en R para garantizar transparencia y reproducibilidad. El modelado se llevará a cabo en el clúster de computación UPPMAX a través de la Infraestructura Académica Nacional Sueca para Supercomputación.

Flujo de trabajo, estadísticas y perspectivas:

El flujo de trabajo de modelado se realizará de la siguiente manera:

1. Se establecerá un modelo farmacocinético para Erwinase basado en datos de TDM de actividad enzimática de asparaginasa obtenidos de pacientes con LLA nórdicos/bálticos tratados bajo NOPHO y A2G-1. Se derivarán el aclaramiento del fármaco, el volumen de distribución, la absorción y la biodisponibilidad para describir la farmacocinética de ambas vías de administración de Erwinase (IV vs IM). Se aplicará un modelado de efectos mixtos no lineales para obtener tanto los parámetros farmacocinéticos poblacionales típicos como los parámetros de variabilidad del paciente. También se explorarán posibles cambios en los parámetros dentro de los pacientes a lo largo del tiempo.

   El desarrollo y evaluación del modelo se llevarán a cabo utilizando NONMEM17. La selección del modelo se basará en el ajuste estadístico y la plausibilidad biológica. Los gráficos de bondad de ajuste y las comprobaciones predictivas visuales garantizarán que el modelo farmacocinético describa adecuadamente los datos observados.

2. Se aplicará el modelo farmacocinético de Erwinase para explorar estrategias de dosificación alternativas, logrando simultáneamente el objetivo de concentración deseado (≥100 UI/L).