ESTABLISHMENT OF A PHARMACOKINETIC MODEL FOR ERWINASE PHARMACOKINETICS

Ziel dieser Teilstudie ist es, die Erreichung der Zieltalspiegel zu optimieren und gleichzeitig hohe Expositionen zu minimieren, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen wie Hyperammonämie darstellen.

Die klinische Pharmakologie basiert auf dem Prinzip, dass Plasmakonzentrationen des Arzneimittels mit therapeutischen Wirkungen verbunden sind. Daher ist das Verständnis der Plasmakonzentrationen entscheidend für die Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität in der onkologischen Behandlung (Abbildung 2), wie bei Erwinase gezeigt, wo erhöhte Aktivität das Risiko für Hyperammonämie steigert. TDM kann Dosisanpassungen leiten, um PK-Variabilität zu reduzieren und Ergebnisse zu verbessern. Die Nutzung aller Informationen aus TDM-Daten kann jedoch aufgrund von spärlicher und ungleichmäßiger Probenahme sowie mehreren Quellen der PK-Variabilität herausfordernd sein. Fortschrittliche analytische Werkzeuge wie Pharmakometrie und Populations-PK-Modellierung können diese Komplexitäten adressieren, indem sie Expositionsvariabilität bei Patienten quantifizieren und mit Dosierung, Patientenmerkmalen und Biomarkern verknüpfen.

Methoden:

Dies ist eine NOPHO-Studie. Innerhalb von NOPHO wurde Erwinase intramuskulär (IM) in einer Dosis von 20.000 IE/m² nach einem Mo-Mi-Fr-Schema über zwei Wochen verabreicht. Alle nicht-hochrisiko (non-HR) Patienten erhielten die gleiche Dosis. HR-Patienten erhielten zusätzliches Erwinase, mit drei Dosen im Abstand von zwei Tagen in jedem Behandlungsblock. Aktivitätslevel sind von ~150 Patienten verfügbar; davon erhielten 20 Patienten mehr als sechs Dosen (Bereich: 7-42).

In der A2G-1 wurde Erwinase intravenös (IV) mit 20.000 IE/m² verabreicht, wobei eine PEG-Asparaginase-Dosis durch sieben Erwinase-Dosen jeden zweiten Tag ersetzt wurde. Die Anzahl der erhaltenen Dosen variierte je nach Zeitpunkt von Hypersensitivitätsreaktionen. Aktivitätslevel sind bereits von >90 Patienten verfügbar. Die Messung der Erwinase-Enzymaktivitätslevel erfolgt im Asparaginase-Labor in Aarhus. Alle Proben wurden analysiert. Die Daten werden weiter bereinigt, validiert und anschließend mit Patientenmerkmalen in einem Populations-PK-Modell integriert.

Datenmanagement und Sicherheit in Uppsala:

Alle PK-Daten werden vor der sicheren Übertragung an die Universität Uppsala über das Allvis-Datenportal pseudo-anonymisiert. Die Datenverarbeitung und -formatierung wird in R skriptet, um Transparenz und Reproduzierbarkeit zu gewährleisten. Die Modellierung wird auf dem UPPMAX-Computing-Cluster über die Schwedische Nationale Akademische Infrastruktur für Supercomputing durchgeführt.

Arbeitsablauf, Statistik und Perspektiven:

Der Modellierungsarbeitsablauf wird wie folgt durchgeführt:

1. Ein PK-Modell für Erwinase wird basierend auf Asparaginase-Enzymaktivitäts-TDM-Daten von nordischen/baltischen ALL-Patienten, die unter NOPHO und A2G-1 behandelt wurden, etabliert. Arzneimittelclearance, Verteilungsvolumen, Absorption und Bioverfügbarkeit werden abgeleitet, um die PK beider Verabreichungswege von Erwinase (IV vs. IM) zu beschreiben. Nichtlineare Mixed-Effects-Modellierung wird angewendet, um sowohl typische Populations-PK-Parameter als auch Patientenvariabilitätsparameter zu erhalten. Potenzielle Veränderungen der Parameter innerhalb von Patienten über die Zeit werden ebenfalls untersucht.

   Die Modellentwicklung und -bewertung wird mit NONMEM17 durchgeführt. Die Modellauswahl basiert auf statistischer Anpassung und biologischer Plausibilität. Goodness-of-Fit-Plots und visuelle Vorhersageprüfungen stellen sicher, dass das PK-Modell die beobachteten Daten angemessen beschreibt.

2. Das Erwinase-PK-Modell wird angewendet, um alternative Dosierungsstrategien zu erforschen, um gleichzeitig das angestrebte Zielerreichen (≥100 IE/L) zu erreichen.