에르비나제 약동학을 위한 약동학 모델의 확립

본 하위 연구의 목표는 과암모니아혈증과 같은 부작용 위험을 증가시키는 높은 노출을 최소화하면서 목표 농도 달성을 최적화하는 것입니다.

임상 약리학은 혈장 약물 농도가 치료 효과와 연결된다는 원칙에 기반합니다. 따라서, 과암모니아혈증 위험이 증가하는 높은 활성도를 보이는 Erwinase의 경우와 같이, 혈장 약물 농도를 이해하는 것은 종양학 치료에서 효능과 독성의 균형을 맞추는 데 중요합니다(그림 2). 치료 약물 모니터링(TDM)은 약동학적 변동성을 줄이고 결과를 개선하기 위해 용량 조절을 안내할 수 있습니다. 그러나, TDM 데이터의 모든 정보를 활용하는 것은 희박하고 불규칙한 샘플링, 그리고 여러 약동학적 변동성 원인으로 인해 어려울 수 있습니다. 약물계량학 및 집단 약동학 모델링과 같은 고급 분석 도구는 환자의 노출 변동성을 정량화하고 이를 용량, 환자 특성 및 바이오마커와 연결함으로써 이러한 복잡성을 해결할 수 있습니다.

방법:

본 연구는 NOPHO 연구입니다. NOPHO 내에서 Erwinase는 월-수-금 일정으로 2주 동안 20,000 IU/m² 용량으로 근육 내 투여되었습니다. 모든 비고위험군 환자는 동일한 용량을 투여받았습니다. 고위험군 환자는 추가 Erwinase를 투여받았으며, 각 치료 블록에서 2일 간격으로 세 번 투여되었습니다. 약 150명의 환자로부터 활성도 수치를 이용할 수 있으며, 이 중 20명의 환자는 6회 이상(범위: 7-42회) 투여받았습니다.

A2G-1 연구에서 Erwinase는 20,000 IU/m² 용량으로 정맥 내 투여되었으며, 한 번의 PEG-아스파라기나제 투여를 7회의 Erwinase 이틀 간격 투여로 대체했습니다. 투여 횟수는 과민반응 발생 시기에 따라 달라졌습니다. 90명 이상의 환자로부터 이미 활성도 수치를 이용할 수 있습니다. Erwinase 효소 활성도 측정은 오르후스의 아스파라기나제 연구소에서 수행됩니다. 모든 샘플이 분석되었습니다. 데이터는 추가 정리 및 검증을 거친 후 집단 약동학 모델에서 환자 특성과 통합될 것입니다.

웁살라에서의 데이터 관리 및 보안:

모든 약동학 데이터는 Allvis 데이터 포털을 통해 웁살라 대학으로 안전하게 전송되기 전에 가명화 처리될 것입니다. 데이터 처리 및 형식화는 투명성과 재현성을 보장하기 위해 R에서 스크립트화될 것입니다. 모델링은 스웨덴 국가 슈퍼컴퓨팅 학술 인프라를 통해 UPPMAX 컴퓨팅 클러스터에서 수행될 것입니다.

작업 흐름, 통계 및 전망:

모델링 작업 흐름은 다음과 같이 수행될 것입니다:

1. Erwinase에 대한 약동학 모델은 NOPHO 및 A2G-1 하에 치료받은 북유럽/발트해 지역 급성 림프구성 백혈병 환자로부터 얻은 아스파라기나제 효소 활성도 치료 약물 모니터링 데이터를 기반으로 확립될 것입니다. 약물 청소율, 분포 용적, 흡수 및 생체이용률이 도출되어 Erwinase 두 투여 경로(정맥 내 대 근육 내)의 약동학을 설명할 것입니다. 비선형 혼합 효과 모델링이 적용되어 일반적인 집단 약동학 매개변수와 환자 변동성 매개변수를 모두 얻을 것입니다. 시간에 따른 환자 내 매개변수의 잠재적 변화도 탐구될 것입니다.

   모델 개발 및 평가는 NONMEM17을 사용하여 수행될 것입니다. 모델 선택은 통계적 적합도와 생물학적 타당성을 기반으로 할 것입니다. 적합도 도표 및 시각적 예측 검증을 통해 약동학 모델이 관찰된 데이터를 적절히 설명하는지 확인할 것입니다.

2. Erwinase 약동학 모델은 목표 달성(≥100 IU/L)을 동시에 달성하는 대체 투여 전략을 탐구하기 위해 적용될 것입니다.