ÉTABLISSEMENT D'UN MODÈLE PHARMACOCINÉTIQUE POUR LA PHARMACOCINÉTIQUE DE L'ERWINASE

L'objectif de cette sous-étude est d'optimiser l'atteinte de la concentration cible tout en minimisant les expositions élevées qui imposent un risque accru d'effets secondaires tels que l'hyperammoniémie.

La pharmacologie clinique repose sur le principe que les concentrations plasmatiques du médicament sont liées aux effets thérapeutiques. Par conséquent, comprendre les concentrations plasmatiques du médicament est essentiel pour équilibrer l'efficacité et la toxicité dans le traitement oncologique (figure 2), comme le montre l'Erwinase où une activité élevée augmente le risque d'hyperammoniémie. La TDM peut guider les ajustements de dose pour réduire la variabilité PK et améliorer les résultats. Cependant, exploiter toutes les informations des données de TDM peut être difficile en raison d'un échantillonnage rare et irrégulier, et de multiples sources de variabilité PK. Des outils analytiques avancés, tels que la pharmacométrie et la modélisation PK de population, peuvent aborder ces complexités en quantifiant la variabilité d'exposition chez les patients et en la reliant au dosage, aux caractéristiques des patients et aux biomarqueurs.

Méthodes :

Il s'agit d'une étude NOPHO. Dans le cadre du NOPHO, l'Erwinase a été administrée par voie intramusculaire (IM) à une dose de 20 000 UI/m² selon un calendrier lun-mer-ven pendant deux semaines. Tous les patients non à haut risque (non-HR) ont reçu la même dose. Les patients HR ont reçu de l'Erwinase supplémentaire, avec trois doses à des intervalles de 2 jours dans chaque bloc de traitement. Les niveaux d'activité sont disponibles pour environ 150 patients ; parmi ceux-ci, 20 patients ont reçu plus de six doses (plage : 7-42).

Dans l'A2G-1, l'Erwinase a été administrée par voie intraveineuse (IV) à 20 000 UI/m², en remplaçant une dose de PEG-asparaginase par sept doses d'Erwinase un jour sur deux. Le nombre de doses reçues variait en fonction du moment des réactions d'hypersensibilité. Les niveaux d'activité sont déjà disponibles pour >90 patients. La mesure des niveaux d'activité enzymatique de l'Erwinase est effectuée au laboratoire Asparaginase à Aarhus. Tous les échantillons ont été analysés. Les données subiront un nettoyage et une validation supplémentaires, suivis d'une intégration avec les caractéristiques des patients dans un modèle PK de population.

Gestion et sécurité des données à Uppsala :

Toutes les données PK seront pseudo-anonymisées avant d'être transférées en toute sécurité à l'université d'Uppsala via le portail de données Allvis. La gestion et la mise en forme des données seront scriptées en R pour assurer la transparence et la reproductibilité. La modélisation sera effectuée sur le cluster de calcul UPPMAX via l'infrastructure nationale suédoise pour le supercalcul académique.

Flux de travail, statistiques et perspectives :

Le flux de travail de modélisation sera effectué comme suit :

1. Un modèle PK pour l'Erwinase sera établi sur la base des données de TDM de l'activité enzymatique de l'asparaginase obtenues auprès de patients nordiques/baltes atteints de LAL traités dans le cadre du NOPHO et de l'A2G-1. La clairance du médicament, le volume de distribution, l'absorption et la biodisponibilité seront dérivés pour décrire la PK des deux voies d'administration de l'Erwinase (IV vs IM). La modélisation à effets mixtes non linéaires sera appliquée pour obtenir à la fois les paramètres PK typiques de la population et les paramètres de variabilité des patients. Les changements potentiels des paramètres chez les patients au fil du temps seront également explorés.

   Le développement et l'évaluation du modèle seront réalisés à l'aide de NONMEM17. La sélection du modèle sera basée sur l'adéquation statistique et la plausibilité biologique. Des graphiques d'adéquation et des vérifications prédictives visuelles garantiront que le modèle PK décrit adéquatement les données observées.

2. Le modèle PK de l'Erwinase sera appliqué pour explorer des stratégies de dosage alternatives, en atteignant simultanément l'atteinte de la cible visée (≥100 UI/L).