建立门冬酰胺酶（Erwinase）药代动力学模型的构建

本子研究的目的是在优化目标谷值达标率的同时，尽量减少可能导致高氨血症等副作用风险增加的高暴露水平。

临床药理学基于血浆药物浓度与治疗效果相关联的原则。因此，了解血浆药物浓度对于平衡肿瘤治疗中的疗效与毒性至关重要（图2），如Erwinase所示，其活性升高会增加高氨血症的风险。治疗药物监测（TDM）可指导剂量调整，以减少药代动力学（PK）变异性并改善治疗结果。然而，由于采样稀疏且不均匀，以及PK变异性的多种来源，充分利用TDM数据中的所有信息可能具有挑战性。先进的分析工具，如药理学计量学和群体PK建模，可以通过量化患者的暴露变异性并将其与剂量、患者特征和生物标志物相关联，来解决这些复杂性。

方法：

这是一项NOPHO研究。在NOPHO中，Erwinase以肌内注射（IM）方式给药，剂量为20,000 IU/m²，按周一-周三-周五的日程进行，持续两周。所有非高危（非HR）患者均接受相同剂量。HR患者接受额外的Erwinase，在每个治疗块中以2天间隔给予三剂。活性水平数据来自约150名患者；其中，20名患者接受了超过六剂（范围：7-42剂）。

在A2G-1研究中，Erwinase以静脉注射（IV）方式给药，剂量为20,000 IU/m²，用七剂Erwinase每隔一天替代一剂PEG-天冬酰胺酶。接受的剂量数量根据超敏反应的发生时间而异。活性水平数据已从超过90名患者中获得。Erwinase酶活性水平的测量在奥胡斯的天冬酰胺酶实验室进行。所有样本均已分析。数据将进一步清理、验证，然后与患者特征整合到群体PK模型中。

乌普萨拉的数据管理与安全：

所有PK数据将在通过Allvis数据门户安全传输至乌普萨拉大学之前进行伪匿名化处理。数据处理和格式化将使用R语言脚本化，以确保透明度和可重复性。建模将在瑞典国家学术超级计算基础设施的UPPMAX计算集群上进行。

工作流程、统计与展望：

建模工作流程将按以下步骤进行：

1. 基于从NOPHO和A2G-1治疗的北欧/波罗的海急性淋巴细胞白血病（ALL）患者获得的天冬酰胺酶酶活性TDM数据，建立Erwinase的PK模型。将推导药物清除率、分布容积、吸收和生物利用度，以描述Erwinase两种给药途径（IV vs IM）的PK特性。应用非线性混合效应建模以获得典型的群体PK参数以及患者变异性参数。还将探索患者体内参数随时间的潜在变化。

   模型开发和评估将使用NONMEM17进行。模型选择将基于统计拟合度和生物学合理性。拟合优度图和视觉预测检查将确保PK模型充分描述观察到的数据。

2. 应用Erwinase PK模型探索替代给药策略，以同时实现目标达标率（≥100 IU/L）。