ESTABELECIMENTO DE UM MODELO FARMACOCINÉTICO PARA A FARMACOCINÉTICA DA ERWINASE

O objetivo deste subestudo é otimizar a obtenção de níveis-alvo no vale, minimizando as exposições elevadas que impõem um risco aumentado de efeitos secundários, como a hiperamonemia.

A farmacologia clínica baseia-se no princípio de que as concentrações plasmáticas do fármaco estão ligadas aos efeitos terapêuticos. Portanto, compreender as concentrações plasmáticas do fármaco é fundamental para equilibrar a eficácia e a toxicidade no tratamento oncológico (figura 2), como demonstrado com a Erwinase, onde a atividade elevada aumenta o risco de hiperamonemia. A TDM pode orientar os ajustes de dose para reduzir a variabilidade farmacocinética e melhorar os resultados. No entanto, aproveitar toda a informação dos dados de TDM pode ser desafiante devido à amostragem escassa e irregular e a múltiplas fontes de variabilidade farmacocinética. Ferramentas analíticas avançadas, como a farmacometria e a modelação farmacocinética populacional, podem abordar estas complexidades ao quantificar a variabilidade da exposição nos doentes e ligá-la à dosagem, características do doente e biomarcadores.

Métodos:

Este é um estudo da NOPHO. No âmbito da NOPHO, a Erwinase foi administrada por via intramuscular (IM) numa dose de 20 000 UI/m² num horário de seg-qua-sex durante duas semanas. Todos os doentes não de alto risco (não-AR) receberam a mesma dose. Os doentes AR receberam Erwinase adicional, com três doses em intervalos de 2 dias em cada bloco de tratamento. Os níveis de atividade estão disponíveis para ~150 doentes; destes, 20 doentes receberam mais de seis doses (intervalo: 7-42).

No A2G-1, a Erwinase foi administrada por via intravenosa (IV) a 20 000 UI/m², substituindo uma dose de PEG-asparaginase por sete doses de Erwinase em dias alternados. O número de doses recebidas variou consoante o momento das reações de hipersensibilidade. Os níveis de atividade já estão disponíveis para >90 doentes. A medição dos níveis de atividade enzimática da Erwinase é realizada no Asparaginase Lab em Aarhus. Todas as amostras foram analisadas. Os dados serão submetidos a uma limpeza e validação adicionais, seguida de integração com as características do doente num modelo farmacocinético populacional.

Gestão e Segurança de Dados em Uppsala:

Todos os dados farmacocinéticos serão pseudo-anonimizados antes de serem transferidos de forma segura para a Universidade de Uppsala através do portal de dados Allvis. O processamento e formatação dos dados serão automatizados em R para garantir transparência e reprodutibilidade. A modelação será realizada no cluster de computação UPPMAX através da Infraestrutura Académica Nacional Sueca para Supercomputação.

Fluxo de trabalho, estatísticas e perspetivas:

O fluxo de trabalho de modelação será realizado da seguinte forma:

1. Será estabelecido um modelo farmacocinético para a Erwinase com base nos dados de TDM da atividade enzimática da asparaginase obtidos de doentes com LLA nórdicos/bálticos tratados no âmbito da NOPHO e do A2G-1. A depuração do fármaco, o volume de distribuição, a absorção e a biodisponibilidade serão derivados para descrever a farmacocinética de ambas as vias de administração da Erwinase (IV vs IM). A modelação de efeitos mistos não lineares será aplicada para obter tanto os parâmetros farmacocinéticos populacionais típicos como os parâmetros de variabilidade do doente. Também serão exploradas potenciais alterações nos parâmetros dentro dos doentes ao longo do tempo.

   O desenvolvimento e avaliação do modelo serão conduzidos utilizando o NONMEM17. A seleção do modelo será baseada no ajuste estatístico e na plausibilidade biológica. Gráficos de qualidade do ajuste e verificações preditivas visuais garantirão que o modelo farmacocinético descreve adequadamente os dados observados.

2. O modelo farmacocinético da Erwinase será aplicado para explorar estratégias de dosagem alternativas, visando simultaneamente a obtenção do objetivo pretendido (≥100 UI/L).