高齢患者における再発・難治性MDS/AMLに対する同種造血幹細胞移植におけるクラドリビン・ブリッジ型LABU前処置レジメンの単群前向き研究

急性骨髄性白血病（AML）は、最も一般的な血液悪性腫瘍の一つです。 平均寿命の延長と社会の高齢化に伴い、高齢者集団におけるAMLの発症率は上昇しています。 高齢AML患者の予後は若年患者と比較して著しく悪く、60歳以上の患者における5年全生存率は20％未満であり、80歳以上の患者における中央生存期間はわずか3〜6ヶ月です（1）。 高齢AMLの全体的な予後改善は、現在の血液学研究におけるホットトピックとなっています。

造血幹細胞移植（HSCT）は、骨髄および免疫機能を回復させることを目的として、造血幹細胞を静脈内投与する治療アプローチです。 高齢患者における同種HSCTに焦点を当てた研究はいくつか存在しますが、移植転帰に影響を与える要因については議論が続いており、臨床的意思決定に影響を及ぼしています。 Julianらは、同種移植を受けた再発／難治性AMLの高齢患者103名を後ろ向きに解析し、高用量メルファラン逐次化学療法が高齢AML患者において有効かつ忍容性が良好であり、3年全生存率が40％を超えることを示しました。疾患予後は、ドナー源と移植前白血病負荷と密接に関連していました[2]。 さらに、高齢患者における半合致造血幹細胞移植（haplo-HSCT）に関する研究は限られています。 北京大学人民医院による、同種HSCTを受けた高齢AML患者199名（≧50歳）を対象とした後ろ向き解析では、haplo-HSCTが高齢AML患者において実行可能であることが確認されました。しかし、難治性／活動性疾患状態での移植は、より不良な移植転帰と関連していました。 EBMTからの研究では、非寛解状態で同種移植を受けた高齢患者360名（≧70歳）の転帰をまとめ、haplo-HSCT、非血縁ドナー、適合同胞ドナー移植における2年全生存率はそれぞれ25.9％、43％、62.4％と報告されました[3]。

再発／難治性高齢AML患者の治療における課題は、前処置レジメンの忍容性を改善し、前処置関連毒性を減少させることで、移植の成功率を高めることにあります。 経口投与される選択的B細胞リンパ腫2（BCL-2）阻害剤であるベネトクラックス（VEN）は、いくつかの血液悪性腫瘍を対象とした無作為化臨床試験において有効性を示しています。 再発／難治性AMLに対する単剤療法として、VENは良好な忍容性を示しながらも、適度な有効性を示します[4]。 ベネトクラックスのグローバル第III相臨床試験では、強力な導入化学療法に適さない新規診断AML患者において、ベネトクラックスとアザシチジンの併用療法は、アザシチジン単独療法と比較して、臨床的有効性が有意に優れており、反応率（CR+CRi）は対照群の3倍以上高く、患者がより迅速かつ深い寛解を達成できることが示されました[5]。 当センターでも、AMLの移植後維持療法および再発／難治性AMLの治療におけるベネトクラックスの豊富な経験を蓄積しています[6-7]。 さらに、研究により、新規診断AMLにおける高用量ベネトクラックスの安全性と有効性が確認されています[8]。 前述の臨床的有効性と理論的根拠に基づき、当センターは以前に、高齢AML患者の同種HSCTにおけるベネトクラックス＋アザシチジン＋ブスルファン（VABu）レジメンの研究を実施し、この新しいレジメンが前処置関連化学療法毒性を減少させ、忍容性を改善し、心毒性、粘膜炎、感染症、臓器機能障害の減少において利点を示すことを確認しました。 リサフトラックスは、第二世代BCL-2阻害剤として、ベネトクラックス耐性を部分的に克服し、患者転帰を改善することができます。

それにもかかわらず、高齢AML患者に対する包括的な全身治療戦略に関するコンセンサスは、世界的にまだ確立されていません。 高リスクまたは再発／難治性高齢AML患者については、リスク層別化と化学療法への反応評価の後、同種HSCTに適した患者は、クラドリビンからリサフトラックスおよびブスルファンへのブリッジングを含む前処置レジメン（Clad／LABu）を受ける可能性があり、高齢AML患者におけるより長い寛解期間の達成、移植後再発率の減少、長期生存率の改善を目指します。