Een single-arm, prospectieve studie van een met cladribine overbrugd LABU-conditioneringsregime bij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor recidiverend/refractair MDS/AML bij oudere patiënten

Acute myeloïde leukemie (AML) is een van de meest voorkomende hematologische maligniteiten. Met de toenemende levensverwachting en de vergrijzing van de samenleving stijgt de incidentie van AML in de oudere populatie. De prognose van oudere AML-patiënten is aanzienlijk slechter dan die van jongere patiënten: het 5-jaarsoverlevingspercentage bij patiënten ouder dan 60 jaar is minder dan 20%, terwijl de mediane overleving bij patiënten ouder dan 80 jaar slechts 3-6 maanden bedraagt (1). Het verbeteren van de algehele prognose van oudere AML is een actueel onderwerp geworden in het huidige hematologieonderzoek.

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een therapeutische benadering waarbij hematopoëtische stamcellen intraveneus worden toegediend met als doel het herstellen van beenmerg- en immuunfunctie. Hoewel verschillende studies zich hebben gericht op allo-HSCT bij oudere patiënten, blijven factoren die de transplantatieresultaten beïnvloeden controversieel, wat de klinische besluitvorming beïnvloedt. Julian et al. analyseerden retrospectief 103 oudere patiënten met recidiverende/refractaire AML die allogene transplantatie ondergingen, en toonden aan dat hooggedoseerde melfalan sequentiële chemotherapie effectief en goed verdragen werd bij oudere AML-patiënten, met een 3-jaarsoverlevingspercentage van meer dan 40%; de ziekteprognose was nauw gerelateerd aan donor bron en de leukemische belasting vóór transplantatie [2]. Bovendien zijn studies naar haplo-identieke hematopoëtische stamceltransplantatie (haplo-HSCT) bij oudere patiënten beperkt. Een retrospectieve analyse van het Peking University People's Hospital, waarbij 199 oudere AML-patiënten (≥50 jaar) die allo-HSCT ondergingen betrokken waren, bevestigde dat haplo-HSCT haalbaar is bij oudere AML-patiënten; transplantatie in een refractaire/actieve ziekte status was echter geassocieerd met slechtere transplantatieresultaten. Een studie van de EBMT vatte de resultaten samen van 360 oudere patiënten (≥70 jaar) die allogene transplantatie ondergingen in een niet-remissie status, en rapporteerde 2-jaarsoverlevingspercentages van respectievelijk 25,9%, 43% en 62,4% voor haplo-HSCT, onverwante donor en gematchte broer/zus donor transplantaties [3].

De uitdaging bij de behandeling van recidiverende/refractaire oudere AML-patiënten ligt in het verbeteren van de verdraagbaarheid van conditiebehandelingen en het verminderen van conditiegerelateerde toxiciteit, waardoor het succespercentage van transplantatie toeneemt. Venetoclax (VEN), een oraal toegediende selectieve kleine molecule B-cel lymfoom 2 (BCL-2) remmer, heeft effectiviteit aangetoond in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij verschillende hematologische maligniteiten. Als monotherapie voor recidiverende/refractaire AML toont VEN bescheiden effectiviteit terwijl het goede verdraagbaarheid vertoont [4]. In het wereldwijde fase III klinische onderzoek van venetoclax, bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die niet geschikt zijn voor intensieve inductiechemotherapie, vertoonde venetoclax gecombineerd met azacitidine significant superieure klinische effectiviteit vergeleken met azacitidine alleen, met een responspercentage (CR+CRi) meer dan drie keer hoger dan dat van de controlegroep, waardoor patiënten snellere en diepere remissies konden bereiken [5]. Ons centrum heeft ook uitgebreide ervaring opgedaan met venetoclax in post-transplantatie onderhoudstherapie voor AML en bij de behandeling van recidiverende/refractaire AML [6-7]. Daarnaast hebben studies de veiligheid en effectiviteit van hooggedoseerd venetoclax bij nieuw gediagnosticeerde AML bevestigd [8]. Gebaseerd op de bovengenoemde klinische effectiviteit en theoretische onderbouwing, voerde ons centrum eerder een onderzoek uit naar het venetoclax + azacitidine + busulfan (VABu) regime bij allogene HSCT voor oudere AML-patiënten, waarbij werd bevestigd dat dit nieuwe regime conditiegerelateerde chemotherapietoxiciteit vermindert, de verdraagbaarheid verbetert en voordelen vertoont in het verminderen van cardiotoxiciteit, mucositis, infecties en orgaandisfunctie. Lisaftolax, als een tweede generatie BCL-2 remmer, kan gedeeltelijk venetoclax-resistentie overwinnen en de uitkomsten voor patiënten verbeteren.

Desondanks is er wereldwijd nog geen consensus bereikt over de uitgebreide systemische behandelstrategie voor oudere AML-patiënten. Voor hoogrisico of recidiverende/refractaire oudere AML-patiënten kunnen, na risicostratificatie en beoordeling van de respons op chemotherapie, degenen die geschikt zijn voor allo-HSCT een conditiebehandeling ontvangen bestaande uit cladribine overgeleid naar lisaftolax en busulfan (Clad/LABu), met als doel langere remissieduur te bereiken, post-transplantatie recidiefpercentages te verminderen en de langetermijnoverleving bij oudere AML-patiënten te verbeteren.