Одногрупповое проспективное исследование режима кондиционирования LABU с мостиком кладрибином при аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток у пожилых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным MDS/AML

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является одним из наиболее распространённых гематологических злокачественных новообразований. С увеличением продолжительности жизни и старением общества заболеваемость ОМЛ среди пожилого населения растёт. Прогноз у пожилых пациентов с ОМЛ значительно хуже, чем у более молодых пациентов: 5-летняя общая выживаемость у пациентов старше 60 лет составляет менее 20%, в то время как медиана выживаемости у пациентов старше 80 лет составляет всего 3–6 месяцев (1). Улучшение общего прогноза ОМЛ у пожилых людей стало актуальной темой в современных гематологических исследованиях.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это терапевтический подход, который включает внутривенное введение гемопоэтических стволовых клеток с целью восстановления костного мозга и иммунной функции. Хотя несколько исследований были сосредоточены на алло-ТГСК у пожилых пациентов, факторы, влияющие на исходы трансплантации, остаются спорными, что влияет на принятие клинических решений. Джулиан и др. ретроспективно проанализировали 103 пожилых пациента с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, перенёсших аллогенную трансплантацию, показав, что высокодозная мелфалановая последовательная химиотерапия была эффективной и хорошо переносимой у пожилых пациентов с ОМЛ, с 3-летней общей выживаемостью более 40%; прогноз заболевания был тесно связан с источником донора и лейкемической нагрузкой перед трансплантацией [2]. Кроме того, исследования по гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (гапло-ТГСК) у пожилых пациентов ограничены. Ретроспективный анализ из Народной больницы Пекинского университета с участием 199 пожилых пациентов с ОМЛ (≥50 лет), перенёсших алло-ТГСК, подтвердил, что гапло-ТГСК осуществима у пожилых пациентов с ОМЛ; однако трансплантация в рефрактерном/активном состоянии заболевания была связана с худшими исходами трансплантации. Исследование от EBMT обобщило исходы у 360 пожилых пациентов (≥70 лет), перенёсших аллогенную трансплантацию в состоянии отсутствия ремиссии, сообщив о 2-летней общей выживаемости 25,9%, 43% и 62,4% для гапло-ТГСК, трансплантатов от неродственного донора и трансплантатов от совместимого сиблингового донора соответственно [3].

Сложность лечения пожилых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ заключается в улучшении переносимости режимов кондиционирования и снижении токсичности, связанной с кондиционированием, тем самым повышая успешность трансплантации. Венетоклакс (ВЕН), пероральный селективный низкомолекулярный ингибитор B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), продемонстрировал эффективность в рандомизированных клинических испытаниях при нескольких гематологических злокачественных новообразованиях. В качестве монотерапии при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ ВЕН показывает умеренную эффективность при хорошей переносимости [4]. В глобальном клиническом исследовании III фазы венетоклакса у впервые диагностированных пациентов с ОМЛ, непригодных для интенсивной индукционной химиотерапии, венетоклакс в комбинации с азацитидином продемонстрировал значительно превосходящую клиническую эффективность по сравнению с одной азацитидином, с частотой ответа (ПР+ПРн) более чем в три раза выше, чем в контрольной группе, что позволило пациентам достичь более быстрых и глубоких ремиссий [5]. Наш центр также накопил обширный опыт применения венетоклакса в поддерживающей терапии после трансплантации при ОМЛ и в лечении рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ [6-7]. Кроме того, исследования подтвердили безопасность и эффективность высокодозного венетоклакса при впервые диагностированном ОМЛ [8]. На основе вышеупомянутой клинической эффективности и теоретического обоснования наш центр ранее провёл исследование, изучающее режим венетоклакс + азацитидин + бусульфан (ВАБу) при аллогенной ТГСК у пожилых пациентов с ОМЛ, подтвердив, что этот новый режим снижает токсичность химиотерапии, связанную с кондиционированием, улучшает переносимость и демонстрирует преимущества в снижении кардиотоксичности, мукозита, инфекций и дисфункции органов. Лисафтолакс, как ингибитор BCL-2 второго поколения, может частично преодолевать резистентность к венетоклаксу и улучшать исходы у пациентов.

Тем не менее, консенсус по комплексной системной стратегии лечения пожилых пациентов с ОМЛ ещё не достигнут на глобальном уровне. Для пациентов с высоким риском или рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ после стратификации риска и оценки ответа на химиотерапию те, кто подходит для алло-ТГСК, могут получить режим кондиционирования, состоящий из кладрибина, переходящего к лисафтолаксу и бусульфану (Clad/LABu), с целью достижения более длительной продолжительности ремиссии, снижения частоты рецидивов после трансплантации и улучшения долгосрочной выживаемости у пожилых пациентов с ОМЛ.