Yksisuuntainen, prospektiivinen tutkimus kladribiinillä silvotusta LABU-konditionointiregimenistä allogeenisessa hematopoieettisen kantasolusiirrossa uusiutuneisiin/refraktoriin MDS/AML-tapauksiin iäkkäillä potilailla

Akutti myelooinen leukemia (AML) on yksi yleisimmistä hematologisista pahanlaatuisista kasvaimista. Eliniänodotuksen kasvaessa ja yhteiskunnan ikääntyessä AML:n esiintyvyys ikääntyvässä väestössä on nousussa. Ikääntyneiden AML-potilaiden ennuste on huomattavasti huonompi kuin nuorempien potilaiden: 60 vuotta täyttäneiden potilaiden 5-vuotinen kokonaiselossaoloprosentti on alle 20 %, kun taas yli 80-vuotiaiden potilaiden mediaani-elossaoloaika on vain 3–6 kuukautta (1). Ikääntyneiden AML-potilaiden kokonaisennusteen parantaminen on nykyisen hematologian tutkimuksen kuumaa aihetta.

Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on hoitomenetelmä, jossa hematopoieettisia kantasoluja annetaan laskimonsisäisesti tavoitteena luuytimen ja immuunijärjestelmän toiminnan palauttaminen. Vaikka useat tutkimukset ovat keskittyneet allogeeniseen HSCT:hen ikääntyneillä potilailla, tekijät, jotka vaikuttavat siirron tuloksiin, ovat kiistanalaisia ja vaikuttavat kliiniseen päätöksentekoon. Julian ja kollegat analysoivat retrospektiivisesti 103 ikääntyneen relapsoituneen/refraktaarisen AML-potilaan, jotka saivat allogeenisen siirron, ja osoittivat, että suuriannoksinen melfalaanin sekvenssikemoterapia oli tehokasta ja hyvin siedettyä ikääntyneillä AML-potilailla, ja 3-vuotinen kokonaiselossaoloprosentti ylitti 40 %; sairauden ennuste liittyi läheisesti luovuttajan lähteeseen ja esisiirtoiseen leukemiatakuumaan [2]. Lisäksi tutkimukset haploiden tisen hematopoieettisen kantasolusiirron (haplo-HSCT) käytöstä ikääntyneillä potilailla ovat rajoitettuja. Pekingin yliopiston kansansairaalan retrospektiivinen analyysi, johon sisältyi 199 ikäänyttä AML-potilasta (≥50 vuotta), jotka saivat allogeenisen HSCT:n, vahvisti, että haplo-HSCT on toteutettavissa ikääntyneillä AML-potilailla; kuitenkin siirto refraktaarisessa/aktiivisessa sairaustilassa liittyi heikompiin siirtotuloksiin. EBMT:ltä peräisin oleva tutkimus kiteytti tulokset 360 ikääntyneeltä potilaalta (≥70 vuotta), jotka saivat allogeenisen siirron ei-remissiotilassa, ja raportoi 2-vuotisen kokonaiselossaoloprosentin olevan 25,9 % haplo-HSCT:lle, 43 % ei-sukulaisten luovuttajien siirroille ja 62,4 % täsmätyille sisarusluovuttajien siirroille [3].

Haaste relapsoituneiden/refraktaaristen ikääntyneiden AML-potilaiden hoidossa on parantaa konditionointihoidon siedettävyyttä ja vähentää konditionointiin liittyvää myrkyllisyyttä, mikä lisää siirron onnistumisprosenttia. Venetoklaksi (VEN), suun kautta annosteltava selektiivinen pieni molekyyli B-solulymfooma 2 (BCL-2) -estäjä, on osoittanut tehoa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa useissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Yksilöllisenä hoidona relapsoituneelle/refraktaariselle AML:lle VEN osoittaa kohtalaista tehokkuutta samalla kun sillä on hyvä siedettävyys [4]. Venetoklaksin globaalissa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa vastadiagnosoiduilla AML-potilailla, jotka eivät sovellu intensiiviseen induktiokemoterapiaan, venetoklaksi yhdistettynä atsasitidiiniin osoitti merkitsevästi parempaa kliinistä tehokkuutta verrattuna pelkkään atsasitidiiniin, ja vastausprosentti (CR+CRi) oli yli kolme kertaa korkeampi kuin kontrolliryhmällä, mahdollistaen potilaille nopeamman ja syvemmän remission [5]. Keskustamme on myös kerännyt laajaa kokemusta venetoklaksista AML:n siirron jälkeisessä ylläpitohoidossa ja relapsoituneen/refraktaarisen AML:n hoidossa [6–7]. Lisäksi tutkimukset ovat vahvistaneet suuriannoksisen venetoklaksin turvallisuuden ja tehokkuuden vastadiagnosoidussa AML:ssa [8]. Edellä mainitun kliinisen tehon ja teoreettisen perustelun pohjalta keskustamme suoritti aiemmin tutkimuksen, jossa tutkittiin venetoklaksi + atsasitidiini + busulfaani (VABu) -hoitosuunnitelmaa allogeenisessa HSCT:ssä ikääntyneillä AML-potilailla, ja vahvisti, että tämä uusi hoitosuunnitelma vähentää konditionointiin liittyvää kemoterapian myrkyllisyyttä, parantaa siedettävyyttä ja osoittaa etuja sydänmyrkyllisyyden, limakalvotulehduksen, infektioiden ja elinten toimintahäiriöiden vähentämisessä. Lisaftolaksi, toisen sukupolven BCL-2 -estäjänä, voi osittain voittaa venetoklaksin resistenssin ja parantaa potilaiden lopputuloksia.

Silti globaalia yksimielisyyttä ikääntyneiden AML-potilaiden kattavasta systemaattisesta hoitostrategiasta ei ole vielä saavutettu. Korkean riskin tai relapsoituneiden/refraktaaristen ikääntyneiden AML-potilaiden kohdalla riskiluokituksen ja kemoterapian vastauksen arvioinnin jälkeen ne, jotka soveltuvat allogeeniseen HSCT:hen, saattavat saada konditionointihoidon, joka koostuu kladribiinista yhdistettynä lisaftolaksiin ja busulfaaniin (Clad/LABu), tavoitteena saavuttaa pidempi remissioaika, vähentää siirron jälkeisiä relapsiprosentteja ja parantaa ikääntyneiden AML-potilaiden pitkäaikaista elossaoloa.