Un estudio prospectivo de un solo brazo de un régimen de acondicionamiento con puente de cladribina LABU en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para SMD/AML recidivante/refractaria en pacientes de edad avanzada

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una de las neoplasias hematológicas más frecuentes. Con el aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento de la sociedad, la incidencia de LMA en la población anciana está aumentando. El pronóstico de los pacientes ancianos con LMA es significativamente peor que el de los pacientes más jóvenes: la tasa de supervivencia global a 5 años en pacientes mayores de 60 años es inferior al 20%, mientras que la mediana de supervivencia en pacientes mayores de 80 años es de solo 3-6 meses (1). Mejorar el pronóstico global de la LMA en ancianos se ha convertido en un tema de gran interés en la investigación hematológica actual.

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es un enfoque terapéutico que implica la infusión intravenosa de células madre hematopoyéticas con el objetivo de restaurar la función de la médula ósea y del sistema inmunitario. Aunque varios estudios se han centrado en el TCMH alogénico en pacientes ancianos, los factores que afectan los resultados del trasplante siguen siendo controvertidos, influyendo en la toma de decisiones clínicas. Julian et al. analizaron retrospectivamente a 103 pacientes ancianos con LMA recidivante/refractaria que se sometieron a trasplante alogénico, mostrando que la quimioterapia secuencial con melfalán a dosis altas fue eficaz y bien tolerada en pacientes ancianos con LMA, con una tasa de supervivencia global a 3 años superior al 40%; el pronóstico de la enfermedad estuvo estrechamente relacionado con la fuente del donante y la carga leucémica pretrasplante [2]. Además, los estudios sobre el trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas (TCMH-haplo) en pacientes ancianos son limitados. Un análisis retrospectivo del Hospital Popular de la Universidad de Pekín que incluyó a 199 pacientes ancianos con LMA (≥50 años) que se sometieron a TCMH alogénico confirmó que el TCMH-haplo es factible en pacientes ancianos con LMA; sin embargo, el trasplante en un estado de enfermedad refractaria/activa se asoció con peores resultados del trasplante. Un estudio de la EBMT resumió los resultados en 360 pacientes ancianos (≥70 años) que se sometieron a trasplante alogénico en un estado de no remisión, reportando tasas de supervivencia global a 2 años del 25,9%, 43% y 62,4% para TCMH-haplo, donante no emparentado y trasplantes de donante hermano compatible, respectivamente [3].

El desafío en el tratamiento de pacientes ancianos con LMA recidivante/refractaria radica en mejorar la tolerabilidad de los regímenes de acondicionamiento y reducir la toxicidad relacionada con el acondicionamiento, aumentando así la tasa de éxito del trasplante. Venetoclax (VEN), un inhibidor selectivo de molécula pequeña de B-cell lymphoma 2 (BCL-2) administrado por vía oral, ha demostrado eficacia en ensayos clínicos aleatorizados en varias neoplasias hematológicas. Como monoterapia para LMA recidivante/refractaria, VEN muestra una eficacia modesta mientras exhibe una buena tolerabilidad [4]. En el ensayo clínico de fase III global de venetoclax, en pacientes con LMA recién diagnosticada no aptos para quimioterapia de inducción intensiva, venetoclax combinado con azacitidina demostró una eficacia clínica significativamente superior en comparación con azacitidina sola, con una tasa de respuesta (RC+RCi) más de tres veces mayor que la del grupo control, permitiendo a los pacientes lograr remisiones más rápidas y profundas [5]. Nuestro centro también ha acumulado una amplia experiencia con venetoclax en la terapia de mantenimiento postrasplante para LMA y en el tratamiento de LMA recidivante/refractaria [6-7]. Además, estudios han confirmado la seguridad y eficacia de venetoclax a dosis altas en LMA recién diagnosticada [8]. Basándonos en la eficacia clínica y la base teórica mencionadas anteriormente, nuestro centro realizó previamente un estudio que investigaba el régimen de venetoclax + azacitidina + busulfán (VABu) en TCMH alogénico para pacientes ancianos con LMA, confirmando que este nuevo régimen reduce la toxicidad quimioterapéutica relacionada con el acondicionamiento, mejora la tolerabilidad y demuestra ventajas en la disminución de la cardiotoxicidad, mucositis, infecciones y disfunción orgánica. Lisaftolax, como inhibidor de BCL-2 de segunda generación, puede superar parcialmente la resistencia a venetoclax y mejorar los resultados de los pacientes.

No obstante, aún no se ha alcanzado un consenso global sobre la estrategia de tratamiento sistémico integral para pacientes ancianos con LMA. Para pacientes ancianos con LMA de alto riesgo o recidivante/refractaria, después de la estratificación de riesgo y la evaluación de la respuesta a la quimioterapia, aquellos que sean aptos para TCMH alogénico pueden recibir un régimen de acondicionamiento que consiste en cladribina enlazada a lisaftolax y busulfán (Clad/LABu), con el objetivo de lograr una duración de remisión más prolongada, reducir las tasas de recaída postrasplante y mejorar la supervivencia a largo plazo en pacientes ancianos con LMA.