Une étude prospective à bras unique d'un conditionnement par LABU avec bridge de cladribine dans la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour les SMD/AML récidivés/réfractaires chez les patients âgés

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est l'une des hémopathies malignes les plus fréquentes. Avec l'augmentation de l'espérance de vie et le vieillissement de la société, l'incidence de la LAM chez les personnes âgées est en hausse. Le pronostic des patients âgés atteints de LAM est nettement moins bon que celui des patients plus jeunes : le taux de survie globale à 5 ans chez les patients de plus de 60 ans est inférieur à 20 %, tandis que la survie médiane chez les patients de plus de 80 ans n'est que de 3 à 6 mois (1). Améliorer le pronostic global de la LAM chez les personnes âgées est devenu un sujet d'actualité dans la recherche hématologique actuelle.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est une approche thérapeutique qui implique la perfusion intraveineuse de cellules souches hématopoïétiques dans le but de restaurer la moelle osseuse et la fonction immunitaire. Bien que plusieurs études se soient concentrées sur l'allo-GCSH chez les patients âgés, les facteurs affectant les résultats de la greffe restent controversés, influençant la prise de décision clinique. Julian et al. ont analysé rétrospectivement 103 patients âgés atteints de LAM rechutée/réfractaire ayant subi une greffe allogénique, montrant que la chimiothérapie séquentielle à haute dose de melphalan était efficace et bien tolérée chez les patients âgés atteints de LAM, avec un taux de survie globale à 3 ans dépassant 40 % ; le pronostic de la maladie était étroitement lié à la source du donneur et à la charge leucémique pré-greffe [2]. De plus, les études sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques haplo-identique (GCSH haplo) chez les patients âgés sont limitées. Une analyse rétrospective de l'Hôpital populaire de l'Université de Pékin portant sur 199 patients âgés atteints de LAM (≥50 ans) ayant subi une allo-GCSH a confirmé que la GCSH haplo est réalisable chez les patients âgés atteints de LAM ; cependant, la greffe dans un état de maladie réfractaire/active était associée à de moins bons résultats de transplantation. Une étude de l'EBMT a résumé les résultats chez 360 patients âgés (≥70 ans) ayant subi une greffe allogénique dans un état de non-rémission, rapportant des taux de survie globale à 2 ans de 25,9 %, 43 % et 62,4 % pour les greffes de GCSH haplo, de donneur non apparenté et de donneur fraternel compatible, respectivement [3].

Le défi dans le traitement des patients âgés atteints de LAM rechutée/réfractaire réside dans l'amélioration de la tolérabilité des régimes de conditionnement et la réduction de la toxicité liée au conditionnement, augmentant ainsi le taux de réussite de la transplantation. Le venetoclax (VEN), un inhibiteur sélectif oral de petite molécule de B-cell lymphoma 2 (BCL-2), a démontré son efficacité dans des essais cliniques randomisés pour plusieurs hémopathies malignes. En monothérapie pour la LAM rechutée/réfractaire, le VEN montre une efficacité modeste tout en présentant une bonne tolérabilité [4]. Dans l'essai clinique mondial de phase III du venetoclax, chez les patients nouvellement diagnostiqués avec une LAM inaptes à une chimiothérapie d'induction intensive, le venetoclax combiné à l'azacitidine a démontré une efficacité clinique significativement supérieure par rapport à l'azacitidine seule, avec un taux de réponse (CR+CRi) plus de trois fois supérieur à celui du groupe témoin, permettant aux patients d'atteindre des rémissions plus rapides et plus profondes [5]. Notre centre a également accumulé une vaste expérience avec le venetoclax dans la thérapie de maintenance post-greffe pour la LAM et dans le traitement de la LAM rechutée/réfractaire [6-7]. De plus, des études ont confirmé la sécurité et l'efficacité du venetoclax à haute dose dans la LAM nouvellement diagnostiquée [8]. Sur la base de l'efficacité clinique et du raisonnement théorique mentionnés ci-dessus, notre centre a précédemment mené une étude investiguant le régime venetoclax + azacitidine + busulfan (VABu) dans la GCSH allogénique pour les patients âgés atteints de LAM, confirmant que ce nouveau régime réduit la toxicité chimiothérapeutique liée au conditionnement, améliore la tolérabilité, et démontre des avantages dans la diminution de la cardiotoxicité, de la mucite, des infections et des dysfonctions organiques. Le lisaftolax, en tant qu'inhibiteur de BCL-2 de deuxième génération, peut partiellement surmonter la résistance au venetoclax et améliorer les résultats des patients.

Néanmoins, un consensus sur la stratégie thérapeutique systémique complète pour les patients âgés atteints de LAM n'a pas encore été atteint mondialement. Pour les patients âgés atteints de LAM à haut risque ou rechutée/réfractaire, après la stratification du risque et l'évaluation de la réponse à la chimiothérapie, ceux qui sont aptes à l'allo-GCSH peuvent recevoir un régime de conditionnement consistant en cladribine relayée par lisaftolax et busulfan (Clad/LABu), visant à obtenir une durée de rémission plus longue, réduire les taux de rechute post-greffe, et améliorer la survie à long terme chez les patients âgés atteints de LAM.