Jednoramenná prospektivní studie přípravného režimu s kladribinem a LABU při alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk u relabovaných/refrakterních MDS/AML u starších pacientů

Akutní myeloidní leukémie (AML) je jedním z nejčastějších hematologických malignit. S rostoucí průměrnou délkou života a stárnutím společnosti se výskyt AML u starší populace zvyšuje. Prognóza starších pacientů s AML je výrazně horší než u mladších pacientů: 5letá celková míra přežití u pacientů nad 60 let je nižší než 20 %, zatímco medián přežití u pacientů nad 80 let je pouze 3-6 měsíců (1). Zlepšení celkové prognózy AML u starších osob se stalo aktuálním tématem současného hematologického výzkumu.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je terapeutický přístup, který zahrnuje intravenózní infuzi hematopoetických kmenových buněk s cílem obnovit funkci kostní dřeně a imunitního systému. Přestože se několik studií zaměřilo na alo-HSCT u starších pacientů, faktory ovlivňující výsledky transplantace zůstávají kontroverzní, což ovlivňuje klinické rozhodování. Julian et al. retrospektivně analyzovali 103 starších pacientů s relabovanou/refrakterní AML, kteří podstoupili alogenní transplantaci, a ukázali, že vysokodávkovaný melfalan sekvenční chemoterapie byl účinný a dobře tolerovaný u starších pacientů s AML, s 3letou celkovou mírou přežití přesahující 40 %; prognóza onemocnění byla úzce spojena se zdrojem dárce a leukemickou zátěží před transplantací [2]. Kromě toho jsou studie o haploidenční transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haplo-HSCT) u starších pacientů omezené. Retrospektivní analýza z Pekingské lidové nemocnice Univerzity Peking zahrnující 199 starších pacientů s AML (≥50 let), kteří podstoupili alo-HSCT, potvrdila, že haplo-HSCT je u starších pacientů s AML proveditelná; transplantace ve stavu refrakterní/aktivní choroby však byla spojena s horšími výsledky transplantace. Studie z EBMT shrnula výsledky u 360 starších pacientů (≥70 let), kteří podstoupili alogenní transplantaci v nere-misním stavu, a uvádí 2leté celkové míry přežití 25,9 %, 43 % a 62,4 % pro haplo-HSCT, transplantace od nepříbuzných dárců a transplantace od HLA-identických sourozeneckých dárců [3].

Výzvou při léčbě relabovaných/refrakterních starších pacientů s AML je zlepšení snášenlivosti kondicionačních režimů a snížení toxicity související s kondicionováním, čímž se zvýší úspěšnost transplantace. Venetoklax (VEN), perorálně podávaný selektivní malý molekulární inhibitor B-buněčného lymfomu 2 (BCL-2), prokázal účinnost v randomizovaných klinických studiích u několika hematologických malignit. Jako monoterapie u relabované/refrakterní AML vykazuje VEN mírnou účinnost a zároveň dobrou snášenlivost [4]. V globální fázi III klinické studie venetoklaxu u nově diagnostikovaných pacientů s AML nevhodných pro intenzivní indukční chemoterapii prokázal venetoklax v kombinaci s azacitidinem výrazně lepší klinickou účinnost ve srovnání s azacitidinem samotným, s mírou odpovědi (CR+CRi) více než třikrát vyšší než u kontrolní skupiny, což umožnilo pacientům dosáhnout rychlejší a hlubší remise [5]. Naše centrum také nashromáždilo rozsáhlé zkušenosti s venetoklaxem v udržovací terapii po transplantaci u AML a v léčbě relabované/refrakterní AML [6-7]. Dále studie potvrdily bezpečnost a účinnost vysokodávkovaného venetoklaxu u nově diagnostikované AML [8]. Na základě výše uvedené klinické účinnosti a teoretického zdůvodnění provedlo naše centrum dříve studii zkoumající režim venetoklax + azacitidin + busulfan (VABu) v alogenní HSCT u starších pacientů s AML, která potvrdila, že tento nový režim snižuje toxicitu chemoterapie související s kondicionováním, zlepšuje snášenlivost a vykazuje výhody ve snížení kardiotoxicity, mukozitidy, infekcí a orgánové dysfunkce. Lisaftolax, jako inhibitor BCL-2 druhé generace, může částečně překonat rezistenci na venetoklax a zlepšit výsledky pacientů.

Přesto celosvětově dosud nebylo dosaženo konsenzu o komplexní systémové léčebné strategii pro starší pacienty s AML. U vysoce rizikových nebo relabovaných/refrakterních starších pacientů s AML, po stratifikaci rizika a posouzení odpovědi na chemoterapii, mohou ti, kteří jsou vhodní pro alo-HSCT, dostat kondicionační režim sestávající z kladribinu přecházejícího na lisaftolax a busulfan (Clad/LABu), s cílem dosáhnout delší doby remise, snížit míry relapsu po transplantaci a zlepšit dlouhodobé přežití u starších pacientů s AML.