Eine einarmige, prospektive Studie eines mit Cladribin überbrückten LABU-Konditionierungsregimes bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation für rezidivierte/refraktäre MDS/AML bei älteren Patienten

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine der häufigsten hämatologischen Malignome. Mit steigender Lebenserwartung und der Alterung der Gesellschaft nimmt die Inzidenz von AML in der älteren Bevölkerung zu. Die Prognose älterer AML-Patienten ist deutlich schlechter als die jüngerer Patienten: Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei Patienten über 60 Jahre liegt unter 20 %, während das mediane Überleben bei Patienten über 80 Jahre nur 3–6 Monate beträgt (1). Die Verbesserung der Gesamtprognose von AML bei älteren Menschen ist zu einem zentralen Thema in der aktuellen hämatologischen Forschung geworden.

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein therapeutischer Ansatz, der die intravenöse Infusion hämatopoetischer Stammzellen umfasst, mit dem Ziel, Knochenmark- und Immunfunktion wiederherzustellen. Obwohl sich mehrere Studien auf Allo-HSCT bei älteren Patienten konzentriert haben, bleiben Faktoren, die die Transplantationsergebnisse beeinflussen, umstritten und beeinflussen die klinische Entscheidungsfindung. Julian et al. analysierten retrospektiv 103 ältere Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML, die sich einer allogenen Transplantation unterzogen, und zeigten, dass eine hochdosierte Melphalan-Sequenzchemotherapie bei älteren AML-Patienten wirksam und gut verträglich war, mit einer 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von über 40 %; die Krankheitsprognose war eng mit der Spenderquelle und der Leukämielast vor der Transplantation verbunden [2]. Darüber hinaus sind Studien zur haploidentischen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Haplo-HSCT) bei älteren Patienten begrenzt. Eine retrospektive Analyse des Peking University People's Hospital mit 199 älteren AML-Patienten (≥50 Jahre), die sich einer Allo-HSCT unterzogen, bestätigte, dass Haplo-HSCT bei älteren AML-Patienten machbar ist; eine Transplantation in einem refraktären/aktiven Krankheitszustand war jedoch mit schlechteren Transplantationsergebnissen verbunden. Eine Studie der EBMT fasste die Ergebnisse von 360 älteren Patienten (≥70 Jahre) zusammen, die sich in einem Nicht-Remissionszustand einer allogenen Transplantation unterzogen, und berichtete von 2-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 25,9 %, 43 % bzw. 62,4 % für Haplo-HSCT, unverwandte Spender und übereinstimmende Geschwisterspendertransplantationen [3].

Die Herausforderung bei der Behandlung von rezidivierten/refraktären älteren AML-Patienten liegt in der Verbesserung der Verträglichkeit der Konditionierungsregime und der Reduzierung der konditionierungsbedingten Toxizität, um so die Erfolgsrate der Transplantation zu erhöhen. Venetoclax (VEN), ein oral verabreichter selektiver kleiner Molekül-B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Inhibitor, hat in randomisierten klinischen Studien bei mehreren hämatologischen Malignomen Wirksamkeit gezeigt. Als Monotherapie bei rezidivierter/refraktärer AML zeigt VEN eine moderate Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit [4]. In der globalen Phase-III-Studie von Venetoclax bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie ungeeignet sind, zeigte Venetoclax in Kombination mit Azacitidin eine signifikant überlegene klinische Wirksamkeit im Vergleich zu Azacitidin allein, mit einer Ansprechrate (CR+CRi), die mehr als dreimal höher war als in der Kontrollgruppe, was den Patienten ermöglichte, schnellere und tiefere Remissionen zu erreichen [5]. Unser Zentrum hat ebenfalls umfangreiche Erfahrung mit Venetoclax in der posttransplantären Erhaltungstherapie bei AML und in der Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML gesammelt [6-7]. Zusätzlich haben Studien die Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosiertem Venetoclax bei neu diagnostizierter AML bestätigt [8]. Basierend auf der zuvor genannten klinischen Wirksamkeit und theoretischen Grundlage führte unser Zentrum zuvor eine Studie durch, die das Venetoclax + Azacitidin + Busulfan (VABu)-Regime bei allogener HSCT für ältere AML-Patienten untersuchte, und bestätigte, dass dieses neue Regime die konditionierungsbedingte Chemotherapietoxizität reduziert, die Verträglichkeit verbessert und Vorteile bei der Verringerung von Kardiotoxizität, Mukositis, Infektionen und Organdysfunktion zeigt. Lisaftolax, als Inhibitor der zweiten Generation von BCL-2, kann teilweise die Resistenz gegen Venetoclax überwinden und die Patientenergebnisse verbessern.

Dennoch wurde global noch kein Konsens über die umfassende systemische Behandlungsstrategie für ältere AML-Patienten erreicht. Für Hochrisiko- oder rezidivierte/refraktäre ältere AML-Patienten können nach Risikostratifizierung und Bewertung des Ansprechens auf die Chemotherapie diejenigen, die für eine Allo-HSCT geeignet sind, ein Konditionierungsregime erhalten, das aus Cladribin besteht, das zu Lisaftolax und Busulfan (Clad/LABu) überbrückt wird, mit dem Ziel, eine längere Remissionsdauer zu erreichen, die Rezidivraten nach der Transplantation zu reduzieren und das Langzeitüberleben bei älteren AML-Patienten zu verbessern.