Uno studio prospettico a braccio singolo di un regime di condizionamento a ponte con cladribina e LABU nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche per MDS/AML recidivante/refrattaria in pazienti anziani

La leucemia mieloide acuta (AML) è una delle neoplasie ematologiche più comuni. Con l'aumento dell'aspettativa di vita e l'invecchiamento della società, l'incidenza di AML nella popolazione anziana è in aumento. La prognosi dei pazienti anziani con AML è significativamente peggiore rispetto a quella dei pazienti più giovani: il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni nei pazienti oltre i 60 anni è inferiore al 20%, mentre la sopravvivenza mediana nei pazienti oltre gli 80 anni è solo di 3-6 mesi (1). Migliorare la prognosi complessiva dell'AML negli anziani è diventato un argomento di grande interesse nella ricerca ematologica attuale.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è un approccio terapeutico che prevede l'infusione endovenosa di cellule staminali ematopoietiche con l'obiettivo di ripristinare la funzione midollare e immunitaria. Sebbene diversi studi si siano concentrati sull'allo-HSCT nei pazienti anziani, i fattori che influenzano i risultati del trapianto rimangono controversi, influenzando le decisioni cliniche. Julian et al. hanno analizzato retrospettivamente 103 pazienti anziani con AML recidivata/refrattaria sottoposti a trapianto allogenico, dimostrando che la chemioterapia sequenziale ad alte dosi di melfalan era efficace e ben tollerata nei pazienti anziani con AML, con un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni superiore al 40%; la prognosi della malattia era strettamente correlata alla fonte del donatore e al carico leucemico pre-trapianto [2]. Inoltre, gli studi sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche aploidentiche (haplo-HSCT) nei pazienti anziani sono limitati. Un'analisi retrospettiva del Peking University People's Hospital che coinvolgeva 199 pazienti anziani con AML (≥50 anni) sottoposti ad allo-HSCT ha confermato che l'haplo-HSCT è fattibile nei pazienti anziani con AML; tuttavia, il trapianto in uno stato di malattia refrattaria/attiva era associato a risultati di trapianto peggiori. Uno studio dell'EBMT ha riassunto i risultati in 360 pazienti anziani (≥70 anni) sottoposti a trapianto allogenico in stato di non remissione, riportando tassi di sopravvivenza globale a 2 anni del 25,9%, 43% e 62,4% rispettivamente per trapianti haplo-HSCT, con donatore non correlato e con donatore fratello compatibile [3].

La sfida nel trattamento dei pazienti anziani con AML recidivata/refrattaria risiede nel migliorare la tollerabilità dei regimi di condizionamento e ridurre la tossicità correlata al condizionamento, aumentando così il tasso di successo del trapianto. Il Venetoclax (VEN), un inibitore selettivo orale della proteina B-cell lymphoma 2 (BCL-2) a piccole molecole, ha dimostrato efficacia in studi clinici randomizzati in diverse neoplasie ematologiche. Come monoterapia per l'AML recidivata/refrattaria, VEN mostra un'efficacia modesta mentre presenta una buona tollerabilità [4]. Nello studio clinico di fase III globale del venetoclax, nei pazienti con AML di nuova diagnosi non idonei per chemioterapia di induzione intensiva, il venetoclax combinato con azacitidina ha dimostrato un'efficacia clinica significativamente superiore rispetto alla sola azacitidina, con un tasso di risposta (CR+CRi) più di tre volte superiore a quello del gruppo di controllo, consentendo ai pazienti di raggiungere remissioni più rapide e profonde [5]. Il nostro centro ha anche accumulato un'ampia esperienza con il venetoclax nella terapia di mantenimento post-trapianto per l'AML e nel trattamento dell'AML recidivata/refrattaria [6-7]. Inoltre, studi hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di alte dosi di venetoclax nell'AML di nuova diagnosi [8]. Sulla base della suddetta efficacia clinica e della giustificazione teorica, il nostro centro ha precedentemente condotto uno studio che indaga il regime venetoclax + azacitidina + busulfano (VABu) nel trapianto allogenico di HSCT per pazienti anziani con AML, confermando che questo nuovo regime riduce la tossicità chemioterapica correlata al condizionamento, migliora la tollerabilità e dimostra vantaggi nel ridurre la cardiotossicità, la mucosite, le infezioni e la disfunzione d'organo. Il Lisaftolax, come inibitore di seconda generazione della BCL-2, può parzialmente superare la resistenza al venetoclax e migliorare i risultati dei pazienti.

Tuttavia, a livello globale non è ancora stato raggiunto un consenso sulla strategia di trattamento sistemico completo per i pazienti anziani con AML. Per i pazienti anziani con AML ad alto rischio o recidivata/refrattaria, dopo la stratificazione del rischio e la valutazione della risposta alla chemioterapia, quelli idonei per l'allo-HSCT possono ricevere un regime di condizionamento costituito da cladribina seguita da lisaftolax e busulfano (Clad/LABu), con l'obiettivo di ottenere una durata di remissione più lunga, ridurre i tassi di recidiva post-trapianto e migliorare la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti anziani con AML.