En enkeltarms, prospektiv undersøgelse af en kladribin-broet LABU-konditioneringsregime i allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for recidiverende/refraktær MDS/AML hos ældre patienter

Akut myeloid leukæmi (AML) er en af de mest almindelige hæmatologiske maligniteter. Med stigende forventet levetid og samfundets aldring stiger incidensen af AML i den ældre befolkning. Prognosen for ældre AML-patienter er markant dårligere end for yngre patienter: den 5-årige overlevelsesrate hos patienter over 60 år er mindre end 20%, mens den gennemsnitlige overlevelse hos patienter over 80 år kun er 3-6 måneder (1). At forbedre den samlede prognose for ældre AML er blevet et varmt emne i den aktuelle hæmatologiske forskning.

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er en terapeutisk tilgang, der involverer intravenøs infusion af hæmatopoietiske stamceller med målet om at genetablere knoglemarv og immunfunktion. Selvom flere studier har fokuseret på allo-HSCT hos ældre patienter, er faktorer, der påvirker transplantationsresultaterne, fortsat omstridte og påvirker klinisk beslutningstagning. Julian et al. analyserede retrospektivt 103 ældre patienter med relapseret/refraktær AML, der gennemgik allogen transplantation, og viste, at høj-dosis melphalan sekventiel kemoterapi var effektiv og veltolereret hos ældre AML-patienter, med en 3-årig overlevelsesrate på over 40%; sygdomsprognosen var tæt forbundet med donor kilde og leukæmibyrde før transplantation [2]. Yderligere er studier om haploidentisk hæmatopoietisk stamcelletransplantation (haplo-HSCT) hos ældre patienter begrænsede. En retrospektiv analyse fra Peking University People's Hospital, der involverede 199 ældre AML-patienter (≥50 år), der gennemgik allo-HSCT, bekræftede, at haplo-HSCT er gennemførligt hos ældre AML-patienter; dog var transplantation i en refraktær/aktiv sygdomsstatus forbundet med dårligere transplantationsresultater. Et studie fra EBMT opsummerede resultater hos 360 ældre patienter (≥70 år), der gennemgik allogen transplantation i en ikke-remissions tilstand, og rapporterede 2-årige overlevelsesrater på henholdsvis 25,9%, 43% og 62,4% for haplo-HSCT, ubeslægtet donor og matchende søskendonor transplantationer [3].

Udfordringen i behandlingen af relapseret/refraktær ældre AML-patienter ligger i at forbedre tolerabiliteten af konditioneringsregimer og reducere konditioneringsrelateret toksicitet, og derved øge transplantationssuccesraten. Venetoclax (VEN), et oralt administreret selektivt lille-molekyle B-celle lymfom 2 (BCL-2) inhibitor, har vist effektivitet i randomiserede kliniske forsøg på tværs af flere hæmatologiske maligniteter. Som monoterapi for relapseret/refraktær AML viser VEN beskeden effektivitet samtidig med at det udviser god tolerabilitet [4]. I det globale fase III kliniske forsøg med venetoclax, hos nydiagnosticerede AML-patienter, der ikke er egnede til intensiv induktionskemoterapi, demonstrerede venetoclax kombineret med azacitidin signifikant overlegen klinisk effektivitet sammenlignet med azacitidin alene, med en responsrate (CR+CRi) mere end tre gange højere end i kontrolgruppen, hvilket muliggjorde, at patienter opnåede hurtigere og dybere remissioner [5]. Vores center har også akkumuleret omfattende erfaring med venetoclax i post-transplantations vedligeholdelsesterapi for AML og i behandlingen af relapseret/refraktær AML [6-7]. Derudover har studier bekræftet sikkerheden og effektiviteten af høj-dosis venetoclax i nydiagnosticeret AML [8]. Baseret på den ovennævnte kliniske effektivitet og teoretiske begrundelse, gennemførte vores center tidligere et studie, der undersøgte venetoclax + azacitidin + busulfan (VABu) regimen i allogen HSCT for ældre AML-patienter, og bekræftede, at dette nye regimen reducerer konditioneringsrelateret kemoterapi toksicitet, forbedrer tolerabiliteten og demonstrerer fordele i at reducere kardiotoksisitet, mukositis, infektioner og organdysfunktion. Lisaftolax, som en anden generations BCL-2 inhibitor, kan delvist overvinde venetoclax resistens og forbedre patientresultater.

Ikke desto mindre er der endnu ikke opnået global konsensus om den omfattende systemiske behandlingsstrategi for ældre AML-patienter. For højrisiko eller relapseret/refraktær ældre AML-patienter, efter risikostratificering og vurdering af respons på kemoterapi, kan de, der er egnede til allo-HSCT, modtage et konditioneringsregime bestående af cladribin brobygget til lisaftolax og busulfan (Clad/LABu), med det mål at opnå længere remissionsvarighed, reducere post-transplantations relapse rater og forbedre langtids overlevelse hos ældre AML-patienter.