En enkelarms, prospektiv studie av en kladribin-broen LABU-kondisjoneringsregime i allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for tilbakevendende/refraktær MDS/AML hos eldre pasienter

Akutt myelogen leukemi (AML) er en av de vanligste hematologiske malignitetene. Med økende forventet levealder og aldring av samfunnet, øker forekomsten av AML i den eldre befolkningen. Prognosen for eldre AML-pasienter er betydelig dårligere enn for yngre pasienter: 5-års overlevelsesraten hos pasienter over 60 år er mindre enn 20 %, mens median overlevelse hos pasienter over 80 år bare er 3–6 måneder (1). Å forbedre den generelle prognosen for eldre AML har blitt et varmt tema i dagens hematologiske forskning.

Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en terapeutisk tilnærming som innebærer intravenøs infusjon av hematopoietiske stamceller med målet om å gjenopprette benmarg og immunfunksjon. Selv om flere studier har fokusert på allo-HSCT hos eldre pasienter, forblir faktorer som påvirker transplantasjonsresultater kontroversielle, noe som påvirker klinisk beslutningstaking. Julian et al. analyserte retrospektivt 103 eldre pasienter med relapserende/refraktær AML som gjennomgikk allogen transplantasjon, og viste at høydose melphalan sekvensiell kjemoterapi var effektiv og godt tolerert hos eldre AML-pasienter, med en 3-års overlevelsesrate over 40 %; sykdomsprognosen var nært knyttet til donorkilde og leukemisk belastning før transplantasjon [2]. Videre er studier om haploidentisk hematopoietisk stamcelletransplantasjon (haplo-HSCT) hos eldre pasienter begrensede. En retrospektiv analyse fra Peking University People's Hospital som involverte 199 eldre AML-pasienter (≥50 år) som gjennomgikk allo-HSCT bekreftet at haplo-HSCT er gjennomførbart hos eldre AML-pasienter; imidlertid var transplantasjon i en refraktær/aktiv sykdomstilstand assosiert med dårligere transplantasjonsresultater. En studie fra EBMT oppsummerte resultater hos 360 eldre pasienter (≥70 år) som gjennomgikk allogen transplantasjon i en ikke-remisjonstilstand, og rapporterte 2-års overlevelsesrater på henholdsvis 25,9 %, 43 % og 62,4 % for haplo-HSCT, ubeslektet donor og matchet søskendonor-transplantasjoner [3].

Utfordringen i behandlingen av relapserende/refraktære eldre AML-pasienter ligger i å forbedre toleransen for kondisjoneringsregimer og redusere kondisjoneringsrelatert toksisitet, og dermed øke suksessraten for transplantasjon. Venetoclax (VEN), et oralt administrert selektivt småmolekylært B-celle lymfom 2 (BCL-2)-hemmer, har vist effekt i randomiserte kliniske studier over flere hematologiske maligniteter. Som monoterapi for relapserende/refraktær AML viser VEN moderat effektivitet samtidig som den viser god tolerabilitet [4]. I den globale fase III kliniske studien av venetoclax, hos nydiagnostiserte AML-pasienter som ikke er egnet for intensiv induksjonskjemoterapi, viste venetoclax kombinert med azacitidin signifikant overlegen klinisk effektivitet sammenlignet med azacitidin alene, med en responsrate (CR+CRi) mer enn tre ganger høyere enn kontrollgruppen, noe som gjorde at pasientene oppnådde raskere og dypere remisjoner [5]. Vårt senter har også akkumulert omfattende erfaring med venetoclax i post-transplantasjonsvedlikeholdsbehandling for AML og i behandlingen av relapserende/refraktær AML [6–7]. I tillegg har studier bekreftet sikkerheten og effektiviteten av høydose venetoclax hos nydiagnostiserte AML [8]. Basert på den nevnte kliniske effektiviteten og teoretiske rasjonalen, utførte vårt senter tidligere en studie som undersøkte venetoclax + azacitidin + busulfan (VABu)-regimet i allogen HSCT for eldre AML-pasienter, og bekreftet at dette nye regimet reduserer kondisjoneringsrelatert kjemoterapitoksisitet, forbedrer tolerabilitet, og viser fordeler i å redusere kardiotoksisitet, mukositt, infeksjoner og organdysfunksjon. Lisaftolax, som en andre-generasjons BCL-2-hemmer, kan delvis overvinne venetoclax-resistens og forbedre pasientresultater.

Likevel er det ennå ikke oppnådd en global konsensus om den omfattende systemiske behandlingsstrategien for eldre AML-pasienter. For høytrisiko eller relapserende/refraktære eldre AML-pasienter, etter risikostratifisering og vurdering av respons på kjemoterapi, kan de som er egnet for allo-HSCT motta et kondisjoneringsregime bestående av cladribin bridget til lisaftolax og busulfan (Clad/LABu), med mål om å oppnå lengre remisjonsvarighet, redusere post-transplantasjonsrelapsrater, og forbedre langtids overlevelse hos eldre AML-pasienter.