En enarms-, prospektiv studie av ett kladribin-baserat LABU-konditioneringsregime vid allogen hematopoietisk stamcellstransplantation för återfallande/refraktär MDS/AML hos äldre patienter

Akut myeloisk leukemi (AML) är en av de vanligaste hematologiska maligniteterna. Med ökad förväntad livslängd och samhällets åldrande ökar incidensen av AML i den äldre befolkningen. Prognosen för äldre AML-patienter är betydligt sämre än för yngre patienter: den 5-åriga totala överlevnaden hos patienter över 60 år är mindre än 20 %, medan medianöverlevnaden hos patienter över 80 år endast är 3–6 månader (1). Att förbättra den totala prognosen för äldre AML har blivit ett hett ämne inom nuvarande hematologisk forskning.

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är en terapeutisk metod som innebär intravenös infusion av hematopoetiska stamceller med målet att återställa benmärg och immunfunktion. Även om flera studier har fokuserat på allo-HSCT hos äldre patienter förblir faktorer som påverkar transplantationsresultaten kontroversiella, vilket påverkar kliniskt beslutsfattande. Julian et al. analyserade retrospektivt 103 äldre patienter med återfallande/refraktär AML som genomgick allogen transplantation, vilket visade att högdosmelphalan sekventiell kemoterapi var effektiv och väl tolererad hos äldre AML-patienter, med en 3-årig total överlevnad över 40 %; sjukdomsprognosen var nära relaterad till donorkälla och leukemibelastning före transplantation [2]. Dessutom är studier om haploiden hematopoetisk stamcellstransplantation (haplo-HSCT) hos äldre patienter begränsade. En retrospektiv analys från Peking University People's Hospital som involverade 199 äldre AML-patienter (≥50 år) som genomgick allo-HSCT bekräftade att haplo-HSCT är genomförbar hos äldre AML-patienter; dock var transplantation i ett refraktärt/aktivt sjukdomstillstånd associerat med sämre transplantationsresultat. En studie från EBMT sammanfattade resultat för 360 äldre patienter (≥70 år) som genomgick allogen transplantation i ett icke-remissionstillstånd, och rapporterade 2-årig total överlevnad på 25,9 %, 43 % respektive 62,4 % för haplo-HSCT, orelaterad donor och matchad syskondonor-transplantationer [3].

Utmaningen i behandlingen av återfallande/refraktära äldre AML-patienter ligger i att förbättra tolerabiliteten hos konditioneringsregimer och minska konditioneringsrelaterad toxicitet, och därigenom öka transplantationsframgångsgraden. Venetoclax (VEN), ett oralt administrerat selektivt småmolekylärt B-cell-lymfom 2 (BCL-2)-hämmare, har visat effektivitet i randomiserade kliniska studier över flera hematologiska maligniteter. Som monoterapi för återfallande/refraktär AML visar VEN måttlig effektivitet samtidigt som det uppvisar god tolerabilitet [4]. I den globala fas III kliniska studien av venetoclax, hos nydiagnostiserade AML-patienter som inte är lämpade för intensiv induktionskemoterapi, demonstrerade venetoclax kombinerat med azacitidin signifikant överlägsen klinisk effektivitet jämfört med enbart azacitidin, med en responsfrekvens (CR+CRi) mer än tre gånger högre än kontrollgruppen, vilket möjliggjorde för patienter att uppnå snabbare och djupare remissioner [5]. Vårt centrum har också ackumulerat omfattande erfarenhet av venetoclax i posttransplantationsunderhållsterapi för AML och i behandlingen av återfallande/refraktär AML [6-7]. Dessutom har studier bekräftat säkerheten och effektiviteten av högdos venetoclax i nydiagnostiserad AML [8]. Baserat på den tidigare nämnda kliniska effektiviteten och den teoretiska motiveringen, genomförde vårt centrum tidigare en studie som undersökte venetoclax + azacitidin + busulfan (VABu)-regimen i allogen HSCT för äldre AML-patienter, vilket bekräftade att denna nya regimen minskar konditioneringsrelaterad kemoterapitoxicitet, förbättrar tolerabilitet och visar fördelar i att minska kardiotoxicitet, mukosit, infektioner och organdysfunktion. Lisaftolax, som en andra generationens BCL-2-hämmare, kan delvis övervinna venetoclaxresistens och förbättra patientutfall.

Trots detta har en konsensus om den omfattande systemiska behandlingsstrategin för äldre AML-patienter ännu inte nåtts globalt. För högrisk- eller återfallande/refraktära äldre AML-patienter, efter riskstratifiering och bedömning av respons på kemoterapi, kan de som är lämpliga för allo-HSCT få en konditioneringsregim bestående av cladribin bryggad till lisaftolax och busulfan (Clad/LABu), med målet att uppnå längre remissionstid, minska posttransplantationsåterfallsrisker och förbättra långtidsöverlevnad hos äldre AML-patienter.