Um Estudo Unicêntrico, Prospetivo de um Regime de Condicionamento LABU com Ponte de Cladribina no Transplante Alogénico de Células Estaminais Hematopoiéticas para SMD/AML Recorrente/Refratária em Doentes Idosos

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma das neoplasias hematológicas mais comuns. Com o aumento da esperança de vida e o envelhecimento da sociedade, a incidência de LMA na população idosa está a aumentar. O prognóstico dos doentes idosos com LMA é significativamente pior do que o dos doentes mais jovens: a taxa de sobrevivência global aos 5 anos em doentes com mais de 60 anos é inferior a 20%, enquanto a sobrevivência mediana em doentes com mais de 80 anos é apenas de 3-6 meses (1). Melhorar o prognóstico global da LMA em idosos tornou-se um tema quente na investigação hematológica atual.

O transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) é uma abordagem terapêutica que envolve a infusão intravenosa de células estaminais hematopoiéticas com o objetivo de restaurar a medula óssea e a função imunitária. Embora vários estudos se tenham focado no TCEH alogénico em doentes idosos, os fatores que afetam os resultados do transplante permanecem controversos, influenciando a tomada de decisão clínica. Julian et al. analisaram retrospetivamente 103 doentes idosos com LMA recidivada/refratária que foram submetidos a transplante alogénico, mostrando que a quimioterapia sequencial com melfalano em alta dose foi eficaz e bem tolerada em doentes idosos com LMA, com uma taxa de sobrevivência global aos 3 anos superior a 40%; o prognóstico da doença estava intimamente relacionado com a fonte do dador e a carga leucémica pré-transplante [2]. Além disso, os estudos sobre o transplante de células estaminais hematopoiéticas haploidênticas (haplo-TCEH) em doentes idosos são limitados. Uma análise retrospetiva do Hospital Popular da Universidade de Pequim envolvendo 199 doentes idosos com LMA (≥50 anos) que foram submetidos a TCEH alogénico confirmou que o haplo-TCEH é viável em doentes idosos com LMA; no entanto, o transplante num estado de doença refratária/ativa estava associado a piores resultados do transplante. Um estudo do EBMT resumiu os resultados em 360 doentes idosos (≥70 anos) que foram submetidos a transplante alogénico num estado de não remissão, reportando taxas de sobrevivência global aos 2 anos de 25,9%, 43% e 62,4% para transplantes haplo-TCEH, com dador não aparentado e com dador irmão compatível, respetivamente [3].

O desafio no tratamento de doentes idosos com LMA recidivada/refratária reside em melhorar a tolerabilidade dos regimes de condicionamento e reduzir a toxicidade relacionada com o condicionamento, aumentando assim a taxa de sucesso do transplante. O venetoclax (VEN), um inibidor seletivo oral de pequena molécula do linfoma de células B 2 (BCL-2), demonstrou eficácia em ensaios clínicos randomizados em várias neoplasias hematológicas. Como monoterapia para LMA recidivada/refratária, o VEN mostra eficácia modesta enquanto exibe boa tolerabilidade [4]. No ensaio clínico global de fase III do venetoclax, em doentes com LMA recém-diagnosticada inadequados para quimioterapia de indução intensiva, o venetoclax combinado com azacitidina demonstrou eficácia clínica significativamente superior em comparação com a azacitidina isolada, com uma taxa de resposta (CR+CRi) mais de três vezes superior à do grupo de controlo, permitindo que os doentes alcancem remissões mais rápidas e mais profundas [5]. O nosso centro também acumulou extensa experiência com o venetoclax na terapia de manutenção pós-transplante para LMA e no tratamento de LMA recidivada/refratária [6-7]. Além disso, estudos confirmaram a segurança e eficácia do venetoclax em alta dose na LMA recém-diagnosticada [8]. Com base na eficácia clínica e fundamentação teórica anteriormente mencionadas, o nosso centro realizou previamente um estudo que investigou o regime venetoclax + azacitidina + busulfano (VABu) no TCEH alogénico para doentes idosos com LMA, confirmando que este novo regime reduz a toxicidade quimioterápica relacionada com o condicionamento, melhora a tolerabilidade e demonstra vantagens na diminuição da cardiotoxicidade, mucosite, infeções e disfunção orgânica. O lisaftolax, como inibidor de segunda geração do BCL-2, pode superar parcialmente a resistência ao venetoclax e melhorar os resultados dos doentes.

No entanto, um consenso sobre a estratégia de tratamento sistémico abrangente para doentes idosos com LMA ainda não foi alcançado globalmente. Para doentes idosos com LMA de alto risco ou recidivada/refratária, após estratificação de risco e avaliação da resposta à quimioterapia, aqueles que são adequados para TCEH alogénico podem receber um regime de condicionamento consistindo em cladribina associada a lisaftolax e busulfano (Clad/LABu), visando alcançar uma duração de remissão mais longa, reduzir as taxas de recidiva pós-transplante e melhorar a sobrevivência a longo prazo em doentes idosos com LMA.