Jednoramienne, prospektywne badanie reżimu kondycjonowania LABU z mostem kladrybiną w allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych u starszych pacjentów z nawrotowym/opornym MDS/AML

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest jednym z najczęstszych nowotworów hematologicznych. Wraz ze wzrostem średniej długości życia i starzeniem się społeczeństwa, częstość występowania AML w populacji osób starszych rośnie. Rokowanie u starszych pacjentów z AML jest znacznie gorsze niż u młodszych pacjentów: 5-letni całkowity wskaźnik przeżycia u pacjentów powyżej 60 lat wynosi mniej niż 20%, podczas gdy mediana przeżycia u pacjentów powyżej 80 lat wynosi tylko 3-6 miesięcy (1). Poprawa ogólnego rokowania u starszych pacjentów z AML stała się gorącym tematem w obecnych badaniach hematologicznych.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HSCT) to podejście terapeutyczne polegające na dożylnym podawaniu komórek krwiotwórczych w celu przywrócenia funkcji szpiku kostnego i układu odpornościowego. Chociaż kilka badań skupiło się na allo-HSCT u starszych pacjentów, czynniki wpływające na wyniki przeszczepu pozostają kontrowersyjne, wpływając na podejmowanie decyzji klinicznych. Julian i in. retrospektywnie przeanalizowali 103 starszych pacjentów z nawrotową/oporną AML, którzy przeszli allogeniczny przeszczep, wykazując, że sekwencyjna chemioterapia z wysokimi dawkami melfalanu była skuteczna i dobrze tolerowana u starszych pacjentów z AML, z 3-letnim całkowitym wskaźnikiem przeżycia przekraczającym 40%; rokowanie choroby było ściśle związane ze źródłem dawcy i obciążeniem białaczkowym przed przeszczepem [2]. Ponadto badania dotyczące haploidentycznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (haplo-HSCT) u starszych pacjentów są ograniczone. Retrospektywna analiza z Szpitala Ludowego Uniwersytetu Pekińskiego obejmująca 199 starszych pacjentów z AML (≥50 lat), którzy przeszli allo-HSCT, potwierdziła, że haplo-HSCT jest wykonalne u starszych pacjentów z AML; jednak przeszczep w stanie opornej/aktywnej choroby wiązał się z gorszymi wynikami przeszczepu. Badanie z EBMT podsumowało wyniki u 360 starszych pacjentów (≥70 lat), którzy przeszli allogeniczny przeszczep w stanie braku remisji, zgłaszając 2-letnie całkowite wskaźniki przeżycia odpowiednio 25,9%, 43% i 62,4% dla haplo-HSCT, przeszczepów od niespokrewnionych dawców i dopasowanych dawców rodzeństwa [3].

Wyzwaniem w leczeniu starszych pacjentów z nawrotową/oporną AML jest poprawa tolerancji schematów kondycjonujących i zmniejszenie toksyczności związanej z kondycjonowaniem, co zwiększa wskaźnik sukcesu przeszczepu. Wenetoklaks (VEN), doustnie podawany selektywny małocząsteczkowy inhibitor B-cell lymphoma 2 (BCL-2), wykazał skuteczność w randomizowanych badaniach klinicznych w kilku nowotworach hematologicznych. Jako monoterapia w nawrotowej/opornej AML, VEN wykazuje umiarkowaną skuteczność przy dobrej tolerancji [4]. W globalnym badaniu klinicznym fazy III wenetoklaksu, u nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, wenetoklaks w połączeniu z azacytydyną wykazał znacząco lepszą skuteczność kliniczną w porównaniu z samą azacytydyną, z wskaźnikiem odpowiedzi (CR+CRi) ponad trzykrotnie wyższym niż w grupie kontrolnej, umożliwiając pacjentom osiągnięcie szybszej i głębszej remisji [5]. Nasze centrum zgromadziło również szerokie doświadczenie z wenetoklaksem w terapii podtrzymującej po przeszczepie w AML oraz w leczeniu nawrotowej/opornej AML [6-7]. Dodatkowo badania potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność wysokich dawek wenetoklaksu w nowo zdiagnozowanej AML [8]. Na podstawie wspomnianej skuteczności klinicznej i uzasadnienia teoretycznego, nasze centrum wcześniej przeprowadziło badanie dotyczące schematu wenetoklaks + azacytydyna + busulfan (VABu) w allogenicznym HSCT u starszych pacjentów z AML, potwierdzając, że ten nowy schemat zmniejsza toksyczność chemioterapii związaną z kondycjonowaniem, poprawia tolerancję i wykazuje zalety w zmniejszaniu kardiotoksyczności, zapalenia błon śluzowych, infekcji i dysfunkcji narządów. Lisaftolaks, jako inhibitor BCL-2 drugiej generacji, może częściowo pokonać oporność na wenetoklaks i poprawić wyniki pacjentów.

Niemniej jednak, globalnie nie osiągnięto jeszcze konsensusu dotyczącego kompleksowej strategii leczenia systemowego u starszych pacjentów z AML. Dla starszych pacjentów z wysokim ryzykiem lub nawrotową/oporną AML, po stratyfikacji ryzyka i ocenie odpowiedzi na chemioterapię, ci, którzy kwalifikują się do allo-HSCT, mogą otrzymać schemat kondycjonujący składający się z kladrybiny przejściowej do lisaftolaksu i busulfanu (Clad/LABu), mający na celu osiągnięcie dłuższego czasu trwania remisji, zmniejszenie wskaźników nawrotów po przeszczepie i poprawę długoterminowego przeżycia u starszych pacjentów z AML.