NivolumabおよびRelatlimab投与中の患者へのctDNAガイド下Ipilimumab追加療法

選定基準：

1. 患者は18歳以上であること。
2. 患者は、規制および施設のガイドラインに従い、施設内審査委員会（IRB）／独立倫理委員会（IEC）が承認した書面によるインフォームド・コンセント（ICF）に署名し、日付を記入していること。これは通常の患者ケアの一部ではないプロトコル関連手順の実施前に取得されなければならない。
3. 患者は、スケジュールされた来院、検査、および研究のその他の要件に従う意思と能力があること。
4. 患者は、American Joint Committee on Cancer（AJCC）第8版による切除不能なIIIB-IV期と定義される活動性進行性黒色腫を有していること。切除不能なIII期または局所／遠隔転移性疾患と定義される粘膜黒色腫の患者も対象となる。
5. 患者は、皮膚、肢端性、または粘膜原発部位に由来する黒色腫を有していること。原発部位不明の黒色腫の患者も対象となる。
6. 患者は、RECIST 1.1ガイドラインに従って測定可能な疾患の少なくとも1つの病変を有していること（詳細についてはセクション8.1を参照）。
7. 患者は、研究手順に必要な標本（アーカイブされた腫瘍組織または新鮮組織および全血）をベースライン時に保有しており、Nateraに送付してSignatera検査のスクリーニングの一部として完了させること（詳細についてはセクション8.2を参照）。
8. 患者は、転移性疾患に対する標準的な一次治療を開始する計画があること。
9. 患者は、転移性疾患に対して以前に抗癌治療（例：全身的、局所的、放射線、放射性医薬品などに限定されない）を受けていないこと。例外：黒色腫の手術および/または中枢神経系（CNS）転移の場合の切除後脳放射線治療（RT）、および切除後の局所疾患に対する補助RT。補助療法として以下の治療を受けた場合：インターフェロン（IFN）-α療法、BRAF/MEK療法（例：ダブラフェニブおよびトラメチニブ）、抗PD-1療法（例：ペムブロリズマブまたはニボルマブ）、または抗CTLA-4療法（例：イピリムマブ）は、治療が6ヶ月前に完了している場合に許可される（基準10を参照）。
10. すべての患者は、研究薬の初回投与前4週間以内に、完全な身体検査および画像検査によって疾患状態が文書化されていること。画像検査には、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）スキャン、およびIIIB/C/D期またはIV期疾患の設定における切除された既知のすべての病変部位、ならびに脳磁気共鳴画像法（MRI；MRIが禁忌の場合は脳CTが許可される）を含める必要がある。
11. ベースラインの放射線画像の完全なセットは、治療開始前に利用可能でなければならない。補助IFN-α、補助イピリムマブおよび/またはニボルマブまたはペムブロリズマブ、またはBRAF/MEK療法（例：ダブラフェニブおよびトラメチニブ）の前治療は、補助療法の最終投与から6ヶ月以上経過後に疾患が再発した場合に許可される。つまり、患者は補助療法終了後少なくとも6ヶ月以上経過して切除不能な疾患で再発している必要がある。ニボルマブまたはペムブロリズマブとの併用補助療法も許可される（ワクチン、ベンペガルデスロイキン、レラトリマブなど）。
12. 患者は、ベースライン時にctDNAが検出可能であること。ctDNAの存在に基づいて患者の適格性を判断するために、スクリーニング段階で血液サンプルが採取される。結果待ちの間、患者はニボルマブ/レラトリマブサイクル1で治療を開始することが許可される。
13. 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0-1であること。
14. 自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、以前または同時の非黒色腫悪性腫瘍の患者は、この研究の対象となる。
15. 無症候性の脳転移は許可される。ガンマナイフ放射線治療または定位放射線治療（SBRT）を受けた/受ける予定の病変の患者も対象となる。患者は治療時にプレドニゾン10 mg未満または同等量を服用していること。

16. すべてのベースライン検査要件は評価され、C1D1の14日以内に取得されるべきである。スクリーニング検査値は以下の基準を満たさなければならない：

    • 白血球（WBC）≥ 2000/μL
    • 好中球 ≥ 1500/μL
    • 血小板 ≥ 100 × 10³/μL
    • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
    • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス > 40 mL/分（Cockcroft/Gault式を使用）
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ 1.5 × ULN
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤ 1.5 × ULN
    • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN（ギルバート症候群の患者は総ビリルビン < 3.0 mg/dLであること）
    • 凝固：プロトロンビン時間（PT）、部分トロンボプラスチン時間（PTT）、国際標準化比（INR）

除外基準：

1. 癌性髄膜炎または現在の眼/ぶどう膜黒色腫の既往歴のある患者は除外される。
2. 心筋炎の既往歴のある患者。
3. プレドニゾン10 mg/日を超える免疫抑制を必要とする活動性、既知、または疑わしい自己免疫疾患を有する患者。I型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎による残留甲状腺機能低下症でホルモン補充のみが必要な患者、または全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）の患者は登録が許可される。不確実な場合は、インフォームド・コンセントに署名する前に主任研究者に相談することが推奨される。
4. C1D1の14日以内にコルチコステロイド（> 10 mg/日プレドニゾンまたは同等量）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態にある患者。活動性自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドは許可される。
5. 患者は、標準的な抗PD-1レジメンに加えて、同時進行の抗腫瘍療法を受けていないこと。骨転移の管理のためにビスホスホネートおよびRANKL阻害剤を受けている患者は対象となる。
6. 研究者の意見において、リスクを増加させる可能性がある、または研究参加に影響を与える可能性のある、重篤または制御不能な医学的障害または活動性感染症。
7. モノクローナル抗体に対する既知の過敏症
8. 妊娠
9. 以下の例外を除く黒色腫に対する前治療：1）黒色腫病変の手術、2）CNS病変または切除された局所疾患に対する神経外科的切除後の補助RT、および3）6ヶ月前に終了した補助療法。

10. 以下の検査異常のいずれか：

    • 絶対好中球数（ANC） < 1,500/μL または WBC < 2,000 μL
    • 血小板数 < 100,000/μL
    • スクリーニング時または治療の最初のサイクル中に造血成長因子は許可されない
    • ヘモグロビン < 9 g/dL（< 5.5 mmol/L；以前の赤血球（RBC）輸血は許可される）
    • クレアチニン > 1.5 × ULN
    • ASTまたはALT > 1.5 × ULN。肝転移のある患者の場合、ASTまたはALT > 3 × ULN
    • 血清総ビリルビン > 1.5 mg/dL または遺伝性良性高ビリルビン血症の患者の場合 > 3 × ULN