Adição guiada por ctDNA de Ipilimumab a Doentes a Receber Nivolumab e Relatlimab

Critérios de Inclusão:

1. O doente deve ter ≥ 18 anos de idade.
2. Os doentes devem ter assinado e datado um consentimento informado por escrito aprovado pelo Comité de Revisão Institucional (IRB)/Comité de Ética Independente (IEC) (ICF), de acordo com as diretrizes regulamentares e institucionais. Este deve ser obtido antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados com o protocolo que não façam parte dos cuidados habituais do doente.
3. Os doentes devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, os testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
4. O doente deve ter melanoma avançado ativo, definido como estadio IIIB-IV irressecável pela 8.ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC). Doentes com melanoma mucoso definido como estadio III irressecável ou doença metastática regional/distante são elegíveis.
5. O doente deve ter melanoma originário de locais primários cutâneos, acral-lentiginosos ou mucosos. Doentes com melanoma de local primário desconhecido são elegíveis.
6. O doente deve ter pelo menos uma lesão para doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 (consultar a secção 8.1 para mais informações).
7. Os doentes devem ter amostra necessária para os procedimentos do estudo, incluindo tecido tumoral arquivado ou tecido fresco e sangue total disponíveis, na linha de base para enviar à Natera como parte do rastreio para o teste Signatera a ser concluído. (consultar a secção 8.2 para mais informações)
8. O doente deve estar planeado para iniciar terapia de primeira linha padrão para doença metastática.
9. Os doentes não devem ter recebido tratamento prévio contra o cancro para doença metastática (por exemplo, mas não limitado a, sistémico, local, radioterapia, radiofármaco). Exceções: Cirurgia para melanoma e/ou radioterapia pós-ressecção cerebral (RT) se metástases do sistema nervoso central (SNC) e RT adjuvante para doença locorregional após ressecção. Tratamento prévio com as seguintes terapias em contexto adjuvante: terapia com interferão (IFN)-alfa, terapia BRAF/MEK (por exemplo, dabrafenib e trametinib), terapia anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumab ou nivolumab) ou terapia anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumab) é permitido se a terapia tiver sido concluída há 6 meses (ver critério 10).
10. Todos os doentes devem ter o seu estado da doença documentado por um exame físico completo e estudos de imagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo. Os estudos de imagem devem incluir tomografia computorizada (TC) do tórax, abdómen, pélvis e todos os locais conhecidos de doença ressecada no contexto de doença Estadio IIIB/C/D ou Estadio IV, e ressonância magnética cerebral ([RM]; TC cerebral é permitida se RM for contraindicada).
11. O conjunto completo de imagens radiográficas de linha de base deve estar disponível antes do início do tratamento. Tratamento prévio com IFN-alfa adjuvante, ipilimumab adjuvante e/ou nivolumab ou pembrolizumab ou terapia BRAF/MEK (por exemplo, dabrafenib e trametinib) são permitidos se a recorrência da doença ocorreu mais de 6 meses após a última dose da terapia adjuvante; ou seja, um doente deve ter recidivado com doença irressecável pelo menos 6 meses ou mais após terminar a terapia adjuvante; terapias adjuvantes combinadas com nivolumab ou pembrolizumab também são permitidas (vacinas, bempegaldesleucina, relatlimab, etc.).
12. Os doentes devem ter ADNct detetável na linha de base. Uma amostra de sangue será recolhida durante a fase de rastreio para determinar se os doentes são elegíveis com base na presença de ADNct. Os doentes estão autorizados a iniciar tratamento com nivolumab/relatlimab ciclo 1 enquanto aguardam os resultados.
13. O doente deve ter um estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
14. Doentes com neoplasias não melanomas prévias ou concomitantes cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este estudo.
15. Metástases cerebrais assintomáticas são permitidas. Doentes que receberam/receberão radioterapia com gamma knife ou lesões tratadas com radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) também são elegíveis. Os doentes devem estar a tomar < 10 mg de prednisona ou equivalente no momento do tratamento.

16. Todos os requisitos laboratoriais de linha de base serão avaliados e devem ser obtidos dentro de 14 dias de C1D1. Os valores laboratoriais de rastreio devem cumprir os seguintes critérios:

    • glóbulos brancos (GB) ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 × 10³/μL
    • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1.5 × limite superior do normal (LSN) ou clearance de creatinina > 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault)
    • Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 1.5 × LSN
    • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 1.5 × LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (exceto doentes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3.0 mg/dL)
    • Coagulação: Tempo de Protrombina (TP), Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP), Razão Normalizada Internacional (RNI)

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com meningite carcinomatosa ou história de melanoma ocular/uveal atual são excluídos.
2. Doentes com história de miocardite.
3. Doentes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que requer imunossupressão além de 10 mg diários de prednisona. Doentes com diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual devido apenas a tiroidite autoimune que requer reposição hormonal, ou doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistémico são permitidos inscrever-se. Para quaisquer casos de incerteza, recomenda-se consultar o Investigador Principal antes de assinar o consentimento informado.
4. Doentes com uma condição que requer tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias de C1D1. Esteroides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
5. Os doentes não devem estar a receber terapias antitumorais concomitantes além dos regimes padrão anti-PD-1. Doentes que estão a receber bifosfonatos e inibidores de RANKL para gestão de metástases ósseas são elegíveis.
6. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infeção ativa que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco associado ou afetaria de outra forma a participação no estudo.
7. Hipersensibilidade conhecida a anticorpos monoclonais.
8. Gravidez.
9. Terapia prévia para melanoma com as seguintes exceções que são permitidas: 1) cirurgia para a(s) lesão(ões) de melanoma, 2) RT adjuvante após ressecção neurocirúrgica para lesões do SNC ou para doença locorregional ressecada, e 3) terapia adjuvante prévia desde que concluída 6 meses antes.

10. Qualquer das seguintes anormalidades laboratoriais:

    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) < 1,500/μL ou GB < 2,000 μL
    • Contagem de plaquetas < 100,000/μL
    • Fatores de crescimento hematológicos não são permitidos no rastreio ou durante o primeiro ciclo de tratamento
    • Hemoglobina < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; transfusão prévia de glóbulos vermelhos (GV) é permitida)
    • Creatinina > 1.5 × LSN
    • AST ou ALT > 1.5 × LSN. Para doentes com metástase hepática AST ou ALT > 3 × LSN
    • Bilirrubina total sérica > 1.5 mg/dL ou > 3 × LSN para doentes com hiperbilirrubinemia benigna hereditária