ctDNA-styrd tillägg av Ipilimumab till patienter som får Nivolumab och Relatlimab

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara ≥ 18 år.
2. Patienter måste ha undertecknat och daterat ett av Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) godkänt skriftligt informerat samtycke (ICF) i enlighet med regelverk och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan utförande av några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård.
3. Patienter måste vara villiga och kapabla att följa schemalagda besök, laboratorieprov och andra studiekrav.
4. Patienten måste ha aktivt avancerat melanom, definierat som oresekabelt stadium IIIB-IV enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagan. Patienter med mukosalt melanom definierat som oresekabelt stadium III eller regional/fjärrmetastaserande sjukdom är kvalificerade.
5. Patienten måste ha melanom som härrör från kutana, akral-lentiginösa eller mukosala primära platser. Patienter med melanom av okänd primär plats är kvalificerade.
6. Patienten måste ha minst en läsion för mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-riktlinjer (se avsnitt 8.1 för mer information).
7. Patienter måste ha prov som krävs för studieprocedurer, inklusive antingen arkiverad tumörvävnad eller färsk vävnad och helblod tillgängligt, vid baslinje för att skickas till Natera som en del av screening för Signatera-testning som ska slutföras (se avsnitt 8.2 för mer information).
8. Patienten måste vara planerad att inleda standardbehandling som första linjens terapi för metastaserande sjukdom.
9. Patienter får inte ha fått tidigare antikancerbehandling för metastaserande sjukdom (t.ex., men inte begränsat till, systemisk, lokal, strålning, radiopharmaceutical). Undantag: Kirurgi för melanom och/eller post-resektion hjärnstrålbehandling (RT) om centrala nervsystemets (CNS) metastaser och adjuvant RT för lokoregional sjukdom efter resektion. Tidigare behandling med följande terapier i adjuvansmiljö: interferon (IFN)-alfa-terapi, BRAF/MEK-terapi (t.ex. dabrafenib och trametinib), anti-PD-1-terapi (t.ex. pembrolizumab eller nivolumab), eller anti-CTLA-4-terapi (t.ex. ipilimumab) är tillåten om terapin har avslutats i 6 månader (se kriterium 10).
10. Alla patienter måste ha sin sjukdomsstatus dokumenterad genom en fullständig fysisk undersökning och bildundersökningar inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Bildundersökningar måste inkludera datortomografi (DT) av bröst, buk, bäcken och alla kända platser för resekerad sjukdom vid stadium IIIB/C/D eller stadium IV sjukdom, och hjärnmagnetisk resonanstomografi ([MRT]; hjärn-DT är tillåtet om MRT är kontraindicerat).
11. Den fullständiga uppsättningen av baslinjeradiografiska bilder måste vara tillgänglig före behandlingsstart. Tidigare behandling med adjuvant IFN-alfa, adjuvant ipilimumab och/eller nivolumab eller pembrolizumab eller BRAF/MEK-terapi (t.ex. dabrafenib och trametinib) är tillåten om återfall av sjukdom inträffade mer än 6 månader från sista dosen av adjuvant terapi; det vill säga, en patient måste ha återfallit med oresekabel sjukdom minst 6 månader eller mer efter avslutad adjuvant terapi; kombinationsadjuvantterapier med nivolumab eller pembrolizumab är också tillåtna (vacciner, bempegaldesleukin, relatlimab, etc.).
12. Patienter måste ha detekterbar ctDNA vid baslinje. Ett blodprov kommer att samlas in under screeningsfasen för att avgöra om patienter är kvalificerade baserat på närvaro av ctDNA. Patienter tillåts att starta behandling med nivolumab/relatlimab cykel 1 medan de väntar på resultat.
13. Patienten måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
14. Patienter med tidigare eller samtidiga icke-melanommaligniteter vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta regimen är kvalificerade för denna studie.
15. Asymptomatiska hjärnmetastaser är tillåtna. Patienter som har fått/kommer att få gammaknivsstrålbehandling eller stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) behandlade läsioner är också kvalificerade. Patienter måste vara på < 10 mg prednisolon eller ekvivalent vid behandlingstillfället.

16. Alla baslinjelaboratoriekrav kommer att bedömas och bör erhållas inom 14 dagar från C1D1. Screeningslaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

    • vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/µL
    • Neutrofiler ≥ 1500/µL
    • Trombocyter ≥ 100 × 10³/µL
    • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1.5 × övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance > 40 mL/minut (med Cockcroft/Gault-formeln)
    • Aspartataminotransferas (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1.5 × ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha totalt bilirubin < 3.0 mg/dL)
    • Koagulation: Protrombin Tid (PT), Partiell Tromboplastin Tid (PTT), International Normalized Ratio (INR)

Exklusionskriterier:

1. Patienter med karcinomatos meningit eller en historia av aktuellt okulärt/uvealt melanom exkluderas.
2. Patienter med en historia av myokardit.
3. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som kräver immunosuppression utöver 10 mg dagligen av prednisolon. Patienter med typ I diabetes mellitus, residual hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, eller hudstörningar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmäla sig. För alla fall av osäkerhet rekommenderas att huvudundersökaren konsulteras innan undertecknande av informerat samtycke.
4. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednisolon eller ekvivalent) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar från C1D1. Inhiberade eller topiska steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
5. Patienter får inte få samtidiga antitumörterapier utöver standardbehandlings anti-PD-1-regimer. Patienter som får bisfosfonater och RANKL-hämmare för hantering av benmetastaser är kvalificerade.
6. Allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som, enligt undersökarens åsikt, kan öka risken associerad med eller annars skulle påverka studiedeltagandet.
7. Känd överkänslighet mot monoklonala antikroppar
8. Graviditet
9. Tidigare terapi för melanom med följande undantag som är tillåtna: 1) kirurgi för melanomläsion(er), 2) adjuvant RT efter neurokirurgisk resektion för CNS-läsioner eller för resekerad lokoregional sjukdom, och 3) tidigare adjuvant terapi så länge den avslutades 6 månader tidigare.

10. Någon av följande laboratorieabnormaliteter:

    • Absolut neutrofilt antal (ANC) < 1,500/µL eller WBC < 2,000 µL
    • Trombocytantal < 100,000/µL
    • Hematologiska tillväxtfaktorer är inte tillåtna vid screening eller under första behandlingscykeln
    • Hemoglobin < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; tidigare röda blodkroppar (RBC) transfusion är tillåten)
    • Kreatinin > 1.5 × ULN
    • AST eller ALT > 1.5 × ULN. För patienter med levermetastaser AST eller ALT > 3 × ULN
    • Serum totalt bilirubin > 1.5 mg/dL eller > 3 × ULN för patienter med ärftlig godartad hyperbilirubinemi