ctDNA指导下的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗

纳入标准：

1. 患者年龄必须≥18岁。
2. 患者必须根据监管和机构指南，签署并注明日期由机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）批准的书面知情同意书（ICF）。这必须在执行任何非正常患者护理部分的方案相关程序之前获得。
3. 患者必须愿意并能够遵守预定的访视、实验室检查和研究其他要求。
4. 患者必须患有活动性晚期黑色素瘤，定义为美国癌症联合委员会（AJCC）第8版不可切除的IIIB-IV期。定义为不可切除III期或区域/远处转移性疾病的黏膜黑色素瘤患者符合条件。
5. 患者的黑色素瘤必须起源于皮肤、肢端雀斑样痣或黏膜原发部位。原发部位不明的黑色素瘤患者符合条件。
6. 患者必须根据RECIST 1.1指南至少有一个可测量病灶（更多信息请参阅第8.1节）。
7. 患者必须在基线时拥有研究程序所需的标本，包括存档肿瘤组织或新鲜组织及全血，以便发送至Natera作为Signatera检测筛查的一部分（更多信息请参阅第8.2节）。
8. 患者必须计划开始转移性疾病的标准一线治疗。
9. 患者不得接受过转移性疾病的既往抗癌治疗（例如但不限于全身、局部、放射、放射性药物治疗）。例外情况：黑色素瘤手术和/或中枢神经系统（CNS）转移的脑切除后放疗（RT），以及切除后局部区域疾病的辅助RT。允许在辅助治疗中使用以下疗法：干扰素（IFN）-α疗法、BRAF/MEK疗法（如达拉非尼和曲美替尼）、抗PD-1疗法（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）或抗CTLA-4疗法（如伊匹木单抗），前提是治疗已完成6个月（见标准10）。
10. 所有患者必须在研究药物首次给药前4周内通过全面体格检查和影像学检查记录疾病状态。影像学检查必须包括胸部、腹部、骨盆计算机断层扫描（CT），以及IIIB/C/D期或IV期疾病中所有已知切除部位的扫描，以及脑磁共振成像（[MRI]；如果MRI禁忌，允许脑CT）。
11. 完整的基线放射影像必须在治疗开始前可用。允许既往辅助IFN-α、辅助伊匹木单抗和/或纳武利尤单抗或帕博利珠单抗或BRAF/MEK疗法（如达拉非尼和曲美替尼），前提是疾病复发距离末次辅助治疗剂量超过6个月；即，患者必须在完成辅助治疗后至少6个月或更长时间出现不可切除疾病复发；也允许纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的联合辅助疗法（疫苗、bempegaldesleukin、relatlimab等）。
12. 患者必须在基线时检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）。将在筛选阶段采集血样以根据ctDNA存在确定患者是否符合条件。允许患者在等待结果期间开始纳武利尤单抗/relatlimab第1周期治疗。
13. 患者必须具有东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0-1分。
14. 既往或并发非黑色素瘤恶性肿瘤的患者，如果其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或疗效评估，则符合本研究条件。
15. 允许无症状脑转移。接受过/将接受伽玛刀放疗或立体定向体部放疗（SBRT）治疗病灶的患者也符合条件。患者在治疗时必须使用<10 mg泼尼松或等效药物。

16. 所有基线实验室要求将在C1D1前14天内评估并获取。筛选实验室值必须满足以下标准：

    • 白细胞（WBC）≥2000/μL
    • 中性粒细胞≥1500/μL
    • 血小板≥100×10³/μL
    • 血红蛋白≥9.0 g/dL
    • 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率>40 mL/分钟（使用Cockcroft/Gault公式）
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5×ULN
    • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5×ULN
    • 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素必须<3.0 mg/dL）
    • 凝血功能：凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）、国际标准化比值（INR）

排除标准：

1. 排除癌性脑膜炎或当前眼/葡萄膜黑色素瘤病史的患者。
2. 排除心肌炎病史的患者。
3. 排除患有需要超过每日10 mg泼尼松免疫抑制的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。允许患有仅需激素替代的1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎残留甲状腺功能减退症，或无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发）的患者入组。对于任何不确定情况，建议在签署知情同意书前咨询主要研究者。
4. 排除在C1D1前14天内需要全身使用皮质类固醇（>10 mg每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物治疗的患者。在无活动性自身免疫性疾病情况下，允许使用吸入或局部类固醇。
5. 患者不得在接受标准抗PD-1方案治疗的同时接受其他抗肿瘤疗法。接受双膦酸盐和RANKL抑制剂治疗骨转移的患者符合条件。
6. 任何严重或未受控制的医学疾病或活动性感染，研究者认为可能增加风险或影响研究参与。
7. 已知对单克隆抗体过敏。
8. 妊娠。
9. 既往黑色素瘤治疗，以下例外情况允许：1)黑色素瘤病灶手术，2)CNS病灶神经外科切除后辅助RT或切除的局部区域疾病辅助RT，3)既往辅助治疗，前提是结束于6个月前。

10. 任何以下实验室异常：

    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1,500/μL或WBC<2,000μL
    • 血小板计数<100,000/μL
    • 筛选期间或治疗第一周期不允许使用造血生长因子
    • 血红蛋白<9 g/dL（<5.5 mmol/L；允许既往红细胞输注）
    • 肌酐>1.5×ULN
    • AST或ALT>1.5×ULN。肝转移患者AST或ALT>3×ULN
    • 血清总胆红素>1.5 mg/dL或遗传性良性高胆红素血症患者>3×ULN