Добавление ипилимумаба к пациентам, получающим ниволумаб и релатлимаб, на основе циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК)

Критерии включения:

1. Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
2. Пациенты должны подписать и датировать утвержденное Институциональным наблюдательным советом (ИНС)/Независимым этическим комитетом (НЭК) письменное информированное согласие (ИС) в соответствии с нормативными и институциональными требованиями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
3. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, лабораторные анализы и другие требования исследования.
4. У пациента должен быть активный распространенный меланома, определяемый как нерезектабельный стадии IIIB-IV по 8-му изданию Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Пациенты с мукозальной меланомой, определяемой как нерезектабельный стадии III или регионарное/отдаленное метастатическое заболевание, имеют право на участие.
5. У пациента должна быть меланома, происходящая из кожных, акрально-лентигинозных или мукозальных первичных очагов. Пациенты с меланомой неизвестного первичного очага имеют право на участие.
6. У пациента должен быть по крайней мере один очаг измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 (см. раздел 8.1 для получения дополнительной информации).
7. У пациентов должен быть образец, необходимый для исследовательских процедур, включая либо архивную опухолевую ткань, либо свежую ткань и цельную кровь, доступные на исходном уровне для отправки в Natera в рамках скрининга для завершения тестирования Signatera. (см. раздел 8.2 для получения дополнительной информации)
8. Пациенту должно быть запланировано начало стандартной терапии первой линии для метастатического заболевания.
9. Пациенты не должны были получать предшествующее противоопухолевое лечение по поводу метастатического заболевания (например, но не ограничиваясь, системное, локальное, лучевое, радиофармацевтическое). Исключения: хирургическое вмешательство по поводу меланомы и/или послеоперационная лучевая терапия (ЛТ) головного мозга, если имеются метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), и адъювантная ЛТ для локорегионарного заболевания после резекции. Предшествующее лечение следующими терапиями в адъювантном режиме: терапия интерфероном (ИФН)-альфа, терапия BRAF/MEK (например, дабрафениб и траметиниб), анти-PD-1 терапия (например, пембролизумаб или ниволумаб) или анти-CTLA-4 терапия (например, ипилимумаб) разрешено, если терапия была завершена за 6 месяцев (см. критерий 10).
10. Все пациенты должны иметь документально подтвержденный статус заболевания с помощью полного физического обследования и визуализационных исследований в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Визуализационные исследования должны включать компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости, таза и всех известных мест резектированного заболевания в условиях стадии IIIB/C/D или стадии IV, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга (КТ головного мозга допустима, если МРТ противопоказана).
11. Полный набор исходных рентгенологических изображений должен быть доступен до начала лечения. Предшествующее лечение адъювантным ИФН-альфа, адъювантным ипилимумабом и/или ниволумабом или пембролизумабом или терапией BRAF/MEK (например, дабрафениб и траметиниб) разрешено, если рецидив заболевания произошел более чем через 6 месяцев после последней дозы адъювантной терапии; то есть у пациента должен быть рецидив нерезектабельного заболевания по крайней мере через 6 месяцев или более после завершения адъювантной терапии; комбинированные адъювантные терапии с ниволумабом или пембролизумабом также разрешены (вакцины, бемпегалдеслейкин, релатлимаб и т.д.).
12. У пациентов должен быть обнаруживаемый цтДНК на исходном уровне. Образец крови будет собран в ходе скрининговой фазы, чтобы определить, имеют ли пациенты право на участие на основе наличия цтДНК. Пациентам разрешено начинать лечение ниволумабом/релатлимабом цикл 1 в ожидании результатов.
13. У пациента должен быть статус работоспособности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) 0-1.
14. Пациенты с предшествующими или сопутствующими немеланомными злокачественными новообразованиями, естественное течение или лечение которых не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
15. Бессимптомные метастазы в головной мозг разрешены. Пациенты, которые получали/будут получать гамма-нож или стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT) для лечения поражений, также имеют право на участие. Пациенты должны принимать < 10 мг преднизона или эквивалента на момент лечения.

16. Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 14 дней до C1D1. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

    • лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мкл
    • нейтрофилы ≥ 1500/мкл
    • тромбоциты ≥ 100 × 10³/мкл
    • гемоглобин ≥ 9.0 г/дл
    • сывороточный креатинин ≤ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
    • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 1.5 × ВГН
    • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 1.5 × ВГН
    • общий билирубин ≤ 1.5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3.0 мг/дл)
    • коагуляция: протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)

Критерии исключения:

1. Пациенты с канцероматозным менингитом или наличием в анамнезе/текущим увеальным/глазным меланомой исключаются.
2. Пациенты с анамнезом миокардита.
3. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, требующим иммуносупрессии сверх 10 мг преднизона в день. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, могут быть включены. В случае любых сомнений рекомендуется проконсультироваться с главным исследователем до подписания информированного согласия.
4. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизона в день или эквивалент), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до C1D1. Ингаляционные или топические стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
5. Пациенты не должны получать сопутствующие противоопухолевые терапии в дополнение к стандартным режимам анти-PD-1. Пациенты, получающие бисфосфонаты и ингибиторы RANKL для лечения костных метастазов, имеют право на участие.
6. Любое серьезное или неконтролируемое медицинское расстройство или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с исследованием, или иным образом повлиять на участие в исследовании.
7. Известная гиперчувствительность к моноклональным антителам.
8. Беременность.
9. Предшествующая терапия по поводу меланомы со следующими исключениями, которые разрешены: 1) хирургическое вмешательство по поводу очага(ов) меланомы, 2) адъювантная ЛТ после нейрохирургической резекции для поражений ЦНС или для резектированного локорегионарного заболевания, и 3) предшествующая адъювантная терапия при условии ее завершения за 6 месяцев до включения.

10. Любое из следующих лабораторных отклонений:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1,500/мкл или WBC < 2,000 мкл
    • Количество тромбоцитов < 100,000/мкл
    • Гематологические факторы роста не разрешены при скрининге или во время первого цикла лечения
    • Гемоглобин < 9 г/дл (< 5.5 ммоль/л; предыдущее переливание эритроцитов (RBC) разрешено)
    • Креатинин > 1.5 × ВГН
    • АСТ или АЛТ > 1.5 × ВГН. Для пациентов с метастазами в печень АСТ или АЛТ > 3 × ВГН
    • Сывороточный общий билирубин > 1.5 мг/дл или > 3 × ВГН для пациентов с наследственной доброкачественной гипербилирубинемией