ctDNA-gestuurde toevoeging van ipilimumab aan patiënten die nivolumab en relatlimab ontvangen

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn.
2. Patiënten moeten een door een Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) goedgekeurde, ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) hebben ondertekend in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat enige protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.
3. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, laboratoriumtests en andere vereisten van de studie.
4. Patiënt moet actief gevorderd melanoom hebben, gedefinieerd als niet-resectabel stadium IIIB-IV volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie. Patiënten met mucosaal melanoom gedefinieerd als niet-resectabel stadium III of regionale/uitgezaaide ziekte komen in aanmerking.
5. Patiënt moet melanoom hebben dat afkomstig is van cutane, acraal-lentigineuze of mucosale primaire locaties. Patiënten met melanoom van onbekende primaire locatie komen in aanmerking.
6. Patiënt moet ten minste één laesie hebben voor meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-richtlijnen (zie paragraaf 8.1 voor meer informatie).
7. Patiënten moeten een monster hebben dat vereist is voor studieprocedures, inclusief ofwel gearchiveerd tumorweefsel of vers weefsel en volbloed beschikbaar, bij baseline om naar Natera te sturen als onderdeel van screening voor Signatera-testing om te worden voltooid. (zie paragraaf 8.2 voor meer informatie)
8. Patiënt moet gepland staan om standaard eerstelijnsbehandeling voor uitzaaiingen te starten
9. Patiënten mogen geen eerdere antikankerbehandeling voor uitzaaiingen hebben gehad (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, systemisch, lokaal, bestraling, radiofarmaceutica). Uitzonderingen: Chirurgie voor melanoom en/of post-resectie hersenbestraling (RT) als er centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen zijn en adjuvante RT voor locoregionale ziekte na resectie. Eerdere behandeling met de volgende therapieën in de adjuvante setting: interferon (IFN)-alfa-therapie, BRAF/MEK-therapie (bijv. dabrafenib en trametinib), anti-PD-1-therapie (bijv. pembrolizumab of nivolumab), of anti-CTLA-4-therapie (bijv. ipilimumab) is toegestaan als de therapie 6 maanden geleden is voltooid (zie criterium 10).
10. Alle patiënten moeten hun ziektestatus hebben gedocumenteerd door een volledig lichamelijk onderzoek en beeldvormende onderzoeken binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het studie medicijn. Beeldvormende onderzoeken moeten omvatten: computertomografie (CT)-scan van borstkas, buik, bekken en alle bekende locaties van gereseceerde ziekte in het geval van stadium IIIB/C/D of stadium IV ziekte, en hersen magnetische resonantie beeldvorming ([MRI]; hersen-CT is toegestaan als MRI gecontra-indiceerd is).
11. De volledige set baseline radiografische beelden moet beschikbaar zijn vóór start van de behandeling. Eerdere behandeling met adjuvante IFN-alfa, adjuvante ipilimumab en/of nivolumab of pembrolizumab of BRAF/MEK-therapie (bijv. dabrafenib en trametinib) is toegestaan als recidief van de ziekte meer dan 6 maanden na de laatste dosis van adjuvante therapie optrad; dat wil zeggen, een patiënt moet zijn gerecidiveerd met niet-resectabele ziekte ten minste 6 maanden of meer na het beëindigen van adjuvante therapie; combinatie adjuvante therapieën met nivolumab of pembrolizumab zijn ook toegestaan (vaccins, bempegaldesleukin, relatlimab, etc.).
12. Patiënten moeten detecteerbare ctDNA hebben bij baseline. Een bloedmonster zal worden verzameld tijdens de screeningsfase om te bepalen of patiënten in aanmerking komen op basis van de aanwezigheid van ctDNA. Patiënten mogen starten met behandeling met nivolumab/relatlimab cyclus 1 terwijl ze op resultaten wachten.
13. Patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0-1 hebben.
14. Patiënten met eerdere of gelijktijdige niet-melanoom maligniteiten waarvan het natuurlijke beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
15. Asymptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan. Patiënten die gamma knife bestraling of stereotactische lichaamsbestraling (SBRT) hebben ondergaan/zullen ondergaan voor behandelde laesies komen ook in aanmerking. Patiënten moeten op < 10 mg prednison of equivalent zijn op het moment van behandeling.

16. Alle baseline laboratoriumvereisten zullen worden beoordeeld en moeten worden verkregen binnen 14 dagen vóór C1D1. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

    • witte bloedcellen (WBCs) ≥ 2000/μL
    • Neutrofielen ≥ 1500/μL
    • Bloedplaatjes ≥ 100 × 10³/μL
    • Hemoglobine ≥ 9.0 g/dL
    • Serumcreatinine ≤ 1.5 × bovenste limiet van normaal (ULN) of creatinineklaring > 40 mL/minuut (gebruikmakend van Cockcroft/Gault-formule)
    • Aspartaat Aminotransferase (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Totaal bilirubine ≤ 1.5 × ULN (behalve patiënten met Gilbert Syndroom die totaal bilirubine < 3.0 mg/dL moeten hebben)
    • Stolling: Protrombinetijd (PT), Partiële Tromboplastinetijd (PTT), International Normalized Ratio (INR)

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met carcinomatose meningitis of een geschiedenis van huidig oculair/uveaal melanoom worden uitgesloten.
2. Patiënten met een geschiedenis van myocarditis.
3. Patiënten met actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte die immunosuppressie vereist boven 10 mg dagelijkse prednison. Patiënten met type I diabetes mellitus, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuun thyroiditis die alleen hormoonvervanging vereist, of huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen deelnemen. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen om de Hoofdonderzoeker te raadplegen vóór het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
4. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór C1D1. Geïnhaleerde of topische steroïden zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
5. Patiënten mogen geen gelijktijdige antitumortherapieën ontvangen naast de standaard anti-PD-1-regimes. Patiënten die bisfosfonaten en RANKL-remmers ontvangen voor het beheer van botmetastasen komen in aanmerking.
6. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar mening van de Onderzoeker, het risico kan verhogen of anderszins de studiedeelname zou beïnvloeden.
7. Bekende overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen
8. Zwangerschap
9. Eerdere therapie voor melanoom met de volgende uitzonderingen die zijn toegestaan: 1) chirurgie voor de melanoomlaesie(s), 2) adjuvante RT na neurochirurgische resectie voor CZS-laesies of voor gereseceerde locoregionale ziekte, en 3) eerdere adjuvante therapie mits afgerond 6 maanden eerder.

10. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

    • Absolute Neutrofielen Telling (ANC) < 1.500/μL of WBC < 2.000 μL
    • Bloedplaatjestelling < 100.000/μL
    • Hematologische groeifactoren zijn niet toegestaan tijdens screening of tijdens de eerste behandelingscyclus
    • Hemoglobine < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; eerdere rode bloedcel (RBC) transfusie is toegestaan)
    • Creatinine > 1.5 × ULN
    • AST of ALT > 1.5 × ULN. Voor patiënten met levermetastasen AST of ALT > 3 × ULN
    • Serum totaal bilirubine > 1.5 mg/dL of > 3 × ULN voor patiënten met erfelijke goedaardige hyperbilirubinemie