Aggiunta guidata da ctDNA di Ipilimumab a pazienti che ricevono Nivolumab e Relatlimab

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve avere ≥ 18 anni.
2. I pazienti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto (ICF) approvato dal Comitato Etico (IRB/IEC) in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non faccia parte della normale assistenza al paziente.
3. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, gli esami di laboratorio e gli altri requisiti dello studio.
4. Il paziente deve avere un melanoma avanzato attivo, definito come stadio IIIB-IV non resecabile secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8a edizione. I pazienti con melanoma mucoso definito come stadio III non resecabile o malattia metastatica regionale/distante sono idonei.
5. Il paziente deve avere un melanoma originato da siti primari cutanei, acrali-lentigginosi o mucosi. I pazienti con melanoma di sede primaria sconosciuta sono idonei.
6. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile per malattia secondo le linee guida RECIST 1.1 (fare riferimento alla sezione 8.1 per maggiori informazioni).
7. I pazienti devono avere il campione richiesto per le procedure dello studio, inclusi tessuto tumorale archivato o tessuto fresco e sangue intero disponibili, al basale da inviare a Natera come parte dello screening per il test Signatera da completare. (fare riferimento alla sezione 8.2 per maggiori informazioni)
8. Il paziente deve essere programmato per iniziare la terapia di prima linea standard per la malattia metastatica.
9. I pazienti non devono aver ricevuto precedenti trattamenti antitumorali per la malattia metastatica (ad esempio, ma non limitati a, sistemici, locali, radioterapia, radiofarmaci). Eccezioni: Chirurgia per melanoma e/o radioterapia post-resezione cerebrale (RT) se metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e RT adiuvante per malattia locoregionale dopo resezione. Precedente trattamento con le seguenti terapie in ambito adiuvante: terapia con interferone (IFN)-alfa, terapia BRAF/MEK (ad es. dabrafenib e trametinib), terapia anti-PD-1 (ad es. pembrolizumab o nivolumab) o terapia anti-CTLA-4 (ad es. ipilimumab) è consentito se la terapia è stata completata da 6 mesi (vedi criterio 10).
10. Tutti i pazienti devono avere lo stato della malattia documentato da un esame fisico completo e studi di imaging entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Gli studi di imaging devono includere tomografia computerizzata (TC) del torace, addome, pelvi e di tutti i siti noti di malattia resecata in caso di malattia in stadio IIIB/C/D o stadio IV, e risonanza magnetica cerebrale ([RM]; TC cerebrale è consentita se la RM è controindicata).
11. La serie completa di immagini radiografiche basali deve essere disponibile prima dell'inizio del trattamento. Precedente trattamento con IFN-alfa adiuvante, ipilimumab adiuvante e/o nivolumab o pembrolizumab o terapia BRAF/MEK (ad es. dabrafenib e trametinib) è consentito se la recidiva della malattia si è verificata più di 6 mesi dall'ultima dose della terapia adiuvante; cioè, un paziente deve aver recidivato con malattia non resecabile almeno 6 mesi o più dopo aver completato la terapia adiuvante; sono consentite anche terapie adiuvanti combinate con nivolumab o pembrolizumab (vaccini, bempegaldesleukin, relatlimab, ecc.).
12. I pazienti devono avere ctDNA rilevabile al basale. Un campione di sangue sarà raccolto durante la fase di screening per determinare se i pazienti sono idonei in base alla presenza di ctDNA. Ai pazienti è consentito iniziare il trattamento con nivolumab/relatlimab ciclo 1 in attesa dei risultati.
13. Il paziente deve avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
14. I pazienti con neoplasie maligne non melanoma pregresse o concomitanti la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio.
15. Sono consentite metastasi cerebrali asintomatiche. Sono idonei anche i pazienti che hanno ricevuto/riceveranno radioterapia gamma knife o radioterapia stereotassica corporea (SBRT) per lesioni trattate. I pazienti devono essere in terapia con < 10 mg di prednisone o equivalente al momento del trattamento.

16. Tutti i requisiti di laboratorio basali saranno valutati e dovrebbero essere ottenuti entro 14 giorni da C1D1. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

    • globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL
    • Neutrofili ≥ 1500/μL
    • Piastrine ≥ 100 × 10³/μL
    • Emoglobina ≥ 9.0 g/dL
    • Creatinina sierica ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina > 40 mL/minuto (usando la formula di Cockcroft/Gault)
    • Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN (eccetto pazienti con Sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina totale < 3.0 mg/dL)
    • Coagulazione: Tempo di Protrombina (PT), Tempo di Tromboplastina Parziale (PTT), Rapporto Internazionale Normalizzato (INR)

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i pazienti con meningite carcinomatosa o una storia di melanoma oculare/uveale attuale.
2. Pazienti con una storia di miocardite.
3. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richieda immunosoppressione oltre 10 mg giornalieri di prednisone. Sono autorizzati a iscriversi pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, o disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. In caso di incertezza, si consiglia di consultare il Ricercatore Principale prima della firma del consenso informato.
4. Pazienti con una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni da C1D1. Steroidi inalati o topici sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
5. I pazienti non devono ricevere terapie antitumorali concomitanti in aggiunta ai regimi standard anti-PD-1. I pazienti che ricevono bifosfonati e inibitori RANKL per la gestione delle metastasi ossee sono idonei.
6. Qualsiasi disturbo medico grave o non controllato o infezione attiva che, a giudizio dello Sperimentatore, possa aumentare il rischio associato o altrimenti influenzare la partecipazione allo studio.
7. Ipersensibilità nota agli anticorpi monoclonali
8. Gravidanza
9. Precedente terapia per melanoma con le seguenti eccezioni che sono consentite: 1) chirurgia per le lesioni del melanoma, 2) RT adiuvante dopo resezione neurochirurgica per lesioni del SNC o per malattia locoregionale resecata, e 3) precedente terapia adiuvante purché conclusa 6 mesi prima.

10. Una delle seguenti anomalie di laboratorio:

    • Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) < 1,500/μL o WBC < 2,000 μL
    • Conteggio piastrinico < 100,000/μL
    • I fattori di crescita ematopoietici non sono consentiti allo screening o durante il primo ciclo di trattamento
    • Emoglobina < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; è consentita precedente trasfusione di globuli rossi [RBC])
    • Creatinina > 1.5 × ULN
    • AST o ALT > 1.5 × ULN. Per pazienti con metastasi epatiche AST o ALT > 3 × ULN
    • Bilirubina totale sierica > 1.5 mg/dL o > 3 × ULN per pazienti con iperbilirubinemia benigna ereditaria