Adición de ipilimumab guiada por ctDNA a pacientes que reciben nivolumab y relatlimab

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
2. Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) (ICF) de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del paciente.
3. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
4. El paciente debe tener melanoma avanzado activo, definido como estadio IIIB-IV irresecable según la 8ª edición del Comité Conjunto Estadounidense del Cáncer (AJCC). Los pacientes con melanoma mucoso definido como estadio III irresecable o enfermedad metastásica regional/distante son elegibles.
5. El paciente debe tener melanoma originado en sitios primarios cutáneos, acral-lentiginosos o mucosos. Los pacientes con melanoma de sitio primario desconocido son elegibles.
6. El paciente debe tener al menos una lesión con enfermedad medible según las pautas RECIST 1.1 (consulte la sección 8.1 para obtener más información).
7. Los pacientes deben tener la muestra requerida para los procedimientos del estudio, incluido tejido tumoral archivado o tejido fresco y sangre total disponible, en la línea de base para enviar a Natera como parte de la evaluación para completar la prueba Signatera (consulte la sección 8.2 para obtener más información).
8. El paciente debe estar planeado para iniciar terapia de primera línea estándar para la enfermedad metastásica.
9. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento anticanceroso previo para la enfermedad metastásica (por ejemplo, pero no limitado a, sistémico, local, radioterapia, radiofármaco). Excepciones: Cirugía para melanoma y/o radioterapia cerebral (RT) post-resección si hay metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y RT adyuvante para enfermedad locorregional después de la resección. Se permite el tratamiento previo con las siguientes terapias en el entorno adyuvante: terapia con interferón (IFN)-alfa, terapia BRAF/MEK (p. ej., dabrafenib y trametinib), terapia anti-PD-1 (p. ej., pembrolizumab o nivolumab) o terapia anti-CTLA-4 (p. ej., ipilimumab) si la terapia se ha completado durante 6 meses (consulte el criterio 10).
10. Todos los pacientes deben tener su estado de enfermedad documentado mediante un examen físico completo y estudios de imagen dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. Los estudios de imagen deben incluir tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen, pelvis y todos los sitios conocidos de enfermedad resecada en el contexto de enfermedad en estadio IIIB/C/D o estadio IV, y resonancia magnética cerebral ([RM]; se permite TC cerebral si la RM está contraindicada).
11. El conjunto completo de imágenes radiográficas basales debe estar disponible antes del inicio del tratamiento. Se permite el tratamiento previo con IFN-alfa adyuvante, ipilimumab adyuvante y/o nivolumab o pembrolizumab o terapia BRAF/MEK (p. ej., dabrafenib y trametinib) si la recurrencia de la enfermedad ocurrió más de 6 meses después de la última dosis de terapia adyuvante; es decir, un paciente debe haber recaído con enfermedad irresecable al menos 6 meses o más después de finalizar la terapia adyuvante; también se permiten terapias adyuvantes combinadas con nivolumab o pembrolizumab (vacunas, bempegaldesleukin, relatlimab, etc.).
12. Los pacientes deben tener ADNct detectable en la línea de base. Se recolectará una muestra de sangre durante la fase de evaluación para determinar si los pacientes son elegibles según la presencia de ADNct. Se permite que los pacientes inicien tratamiento con nivolumab/relatlimab ciclo 1 mientras esperan los resultados.
13. El paciente debe tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
14. Los pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes no melanomas cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este estudio.
15. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas. También son elegibles los pacientes que han recibido/recibirán lesiones tratadas con radiocirugía gamma o radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). Los pacientes deben estar con < 10 mg de prednisona o equivalente al momento del tratamiento.

16. Todos los requisitos de laboratorio basales se evaluarán y deben obtenerse dentro de los 14 días del C1D1. Los valores de laboratorio de evaluación deben cumplir los siguientes criterios:

    • glóbulos blancos (GB) ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 × 10³/μL
    • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1.5 × límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina > 40 mL/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault)
    • Transaminasa Glutámico Oxalacética (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Transaminasa Glutámico Pirúvica (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3.0 mg/dL)
    • Coagulación: Tiempo de Protrombina (PT), Tiempo de Tromboplastina Parcial (PTT), Relación Normalizada Internacional (INR)

Criterios de exclusión:

1. Se excluyen pacientes con meningitis carcinomatosa o antecedentes de melanoma ocular/uveal actual.
2. Pacientes con antecedentes de miocarditis.
3. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiera inmunosupresión más allá de 10 mg diarios de prednisona. Se permite inscribir a pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido solo a tiroiditis autoinmune que requiera reemplazo hormonal, o trastornos cutáneos (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico. Para cualquier caso de incertidumbre, se recomienda consultar al Investigador Principal antes de firmar el consentimiento informado.
4. Pacientes con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del C1D1. Se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
5. Los pacientes no deben recibir terapias antitumorales concurrentes además de los regímenes anti-PD-1 estándar. Los pacientes que reciben bisfosfonatos e inhibidores de RANKL para el manejo de metástasis óseas son elegibles.
6. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del Investigador, pueda aumentar el riesgo asociado o afectaría de otro modo la participación en el estudio.
7. Hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales
8. Embarazo
9. Terapia previa para melanoma con las siguientes excepciones que se permiten: 1) cirugía para la(s) lesión(es) de melanoma, 2) RT adyuvante después de resección neuroquirúrgica para lesiones del SNC o para enfermedad locorregional resecada, y 3) terapia adyuvante previa siempre que haya concluido 6 meses antes.

10. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,500/μL o GB < 2,000 μL
    • Recuento de plaquetas < 100,000/μL
    • No se permiten factores de crecimiento hematopoyético en la evaluación o durante el primer ciclo de tratamiento
    • Hemoglobina < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; se permite transfusión previa de glóbulos rojos [RBC])
    • Creatinina > 1.5 × ULN
    • AST o ALT > 1.5 × ULN. Para pacientes con metástasis hepática AST o ALT > 3 × ULN
    • Bilirrubina total sérica > 1.5 mg/dL o > 3 × ULN para pacientes con hiperbilirrubinemia benigna hereditaria