ctDNA-gesteuerte Hinzufügung von Ipilimumab bei Patienten, die Nivolumab und Relatlimab erhalten

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Patienten müssen eine von der Ethikkommission (IRB)/Unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigte, schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) gemäß regulatorischen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Diese muss vor der Durchführung aller protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, eingeholt werden.
3. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
4. Patienten müssen ein aktives fortgeschrittenes Melanom haben, definiert als nicht resektables Stadium IIIB-IV gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Patienten mit Schleimhautmelanom, definiert als nicht resektables Stadium III oder regional/metastasierte Erkrankung, sind berechtigt.
5. Patienten müssen ein Melanom haben, das von kutanen, akral-lentiginösen oder Schleimhaut-Primärstellen ausgeht. Patienten mit Melanom unbekannten Primärursprungs sind berechtigt.
6. Patienten müssen mindestens eine Läsion für messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Richtlinien haben (siehe Abschnitt 8.1 für weitere Informationen).
7. Patienten müssen das für Studienverfahren erforderliche Probenmaterial, einschließlich entweder archiviertem Tumorgewebe oder frischem Gewebe und Vollblut, zum Basiszeitpunkt verfügbar haben, um an Natera zur Screening-Untersuchung für den Signatera-Test gesendet zu werden (siehe Abschnitt 8.2 für weitere Informationen).
8. Patienten müssen geplant sein, eine Erstlinientherapie nach Standard of Care für metastasierte Erkrankung zu beginnen.
9. Patienten dürfen keine vorherige Antitumortherapie für metastasierte Erkrankung erhalten haben (z.B., aber nicht beschränkt auf, systemische, lokale, Strahlentherapie, Radiopharmaka). Ausnahmen: Operationen für Melanom und/oder postoperative Hirnbestrahlung (RT) bei ZNS-Metastasen und adjuvante RT für lokoregionale Erkrankung nach Resektion. Vorherige Behandlung mit folgenden Therapien im adjuvanten Setting: Interferon (IFN)-alpha-Therapie, BRAF/MEK-Therapie (z.B. Dabrafenib und Trametinib), Anti-PD-1-Therapie (z.B. Pembrolizumab oder Nivolumab) oder Anti-CTLA-4-Therapie (z.B. Ipilimumab) ist erlaubt, wenn die Therapie seit 6 Monaten abgeschlossen ist (siehe Kriterium 10).
10. Alle Patienten müssen ihren Krankheitsstatus durch eine vollständige körperliche Untersuchung und Bildgebungsstudien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments dokumentiert haben. Bildgebungsstudien müssen eine Computertomographie (CT) von Thorax, Abdomen, Becken und allen bekannten Stellen resezierter Erkrankung im Setting von Stadium IIIB/C/D oder Stadium IV-Erkrankung sowie eine Magnetresonanztomographie des Gehirns ([MRT]; Hirn-CT ist erlaubt, wenn MRT kontraindiziert ist) umfassen.
11. Der vollständige Satz von Basisradiographiebildern muss vor Behandlungsbeginn verfügbar sein. Vorherige Behandlung mit adjuvantem IFN-alpha, adjuvantem Ipilimumab und/oder Nivolumab oder Pembrolizumab oder BRAF/MEK-Therapie (z.B. Dabrafenib und Trametinib) ist erlaubt, wenn das Rezidiv der Erkrankung mehr als 6 Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie auftrat; das heißt, ein Patient muss mit nicht resektabler Erkrankung mindestens 6 Monate oder mehr nach Abschluss der adjuvanten Therapie rezidiviert haben; Kombinationsadjuvanstherapien mit Nivolumab oder Pembrolizumab sind ebenfalls erlaubt (Impfstoffe, Bempegaldesleukin, Relatlimab, etc.).
12. Patienten müssen nachweisbares ctDNA zum Basiszeitpunkt haben. Eine Blutprobe wird während der Screening-Phase entnommen, um festzustellen, ob Patienten basierend auf dem Vorhandensein von ctDNA berechtigt sind. Patienten dürfen die Behandlung mit Nivolumab/Relatlimab Zyklus 1 beginnen, während sie auf die Ergebnisse warten.
13. Patienten müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0-1 haben.
14. Patienten mit vorherigen oder gleichzeitigen Nicht-Melanom-Malignomen, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie berechtigt.
15. Asymptomatische Hirnmetastasen sind erlaubt. Patienten, die Gamma-Knife-Bestrahlung oder stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) für behandelte Läsionen erhalten haben/werden, sind ebenfalls berechtigt. Patienten müssen zum Zeitpunkt der Behandlung < 10 mg Prednison oder Äquivalent einnehmen.

16. Alle Basis-Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 erfüllt werden. Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

    • weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/μL
    • Neutrophile ≥ 1500/μL
    • Thrombozyten ≥ 100 × 10³/μL
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 40 mL/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)
    • Gerinnung: Prothrombinzeit (PT), Partielle Thromboplastinzeit (PTT), International Normalized Ratio (INR)

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit karzinomatöser Meningitis oder einer Vorgeschichte von aktuellem okulärem/uvealem Melanom sind ausgeschlossen.
2. Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokarditis.
3. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression über 10 mg täglich Prednison hinaus erfordert. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, restlicher Hypothyreose aufgrund von Autoimmunthyreoiditis, die nur Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen teilnehmen. Bei Unklarheiten wird empfohlen, den Hauptuntersucher vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung zu konsultieren.
4. Patienten mit einem Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
5. Patienten dürfen keine gleichzeitigen Antitumortherapien zusätzlich zu den Standard-of-Care-Anti-PD-1-Regimen erhalten. Patienten, die Bisphosphonate und RANKL-Inhibitoren zur Behandlung von Knochenmetastasen erhalten, sind berechtigt.
6. Jede ernste oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Meinung des Untersuchers das Risiko erhöhen oder die Studienteilnahme anderweitig beeinflussen könnte.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper
8. Schwangerschaft
9. Vorherige Therapie für Melanom mit folgenden Ausnahmen, die erlaubt sind: 1) Operation für die Melanomläsion(en), 2) adjuvante RT nach neurochirurgischer Resektion für ZNS-Läsionen oder für resezierte lokoregionale Erkrankung, und 3) vorherige adjuvante Therapie, sofern sie 6 Monate zuvor abgeschlossen wurde.

10. Eine der folgenden Laboranomalien:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500/μL oder WBC < 2.000 μL
    • Thrombozytenzahl < 100.000/μL
    • Hämatologische Wachstumsfaktoren sind während des Screenings oder des ersten Behandlungszyklus nicht erlaubt
    • Hämoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; vorherige Erythrozyten(RBC)-Transfusion ist erlaubt)
    • Kreatinin > 1,5 × ULN
    • AST oder ALT > 1,5 × ULN. Für Patienten mit Lebermetastasen AST oder ALT > 3 × ULN
    • Serum-Gesamtbilirubin > 1,5 mg/dL oder > 3 × ULN für Patienten mit hereditärer benigner Hyperbilirubinämie