니볼루맙과 렐라틀리맙을 투여받는 환자에서 ctDNA를 이용한 이필리무맙 추가 투여

포함 기준:

1. 환자는 만 18세 이상이어야 합니다.
2. 환자는 규제 및 기관 지침에 따라 IRB/IEC 승인을 받은 서면 동의서(ICF)에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이는 정상적인 환자 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차 수행 전에 획득해야 합니다.
3. 환자는 예정된 방문, 검사 및 연구의 다른 요구사항을 준수할 의사와 능력이 있어야 합니다.
4. 환자는 AJCC 8판 기준으로 절제 불가능한 IIIB-IV기 진행성 흑색종을 가져야 합니다. 절제 불가능한 III기 또는 국소/원격 전이성 질환으로 정의된 점막 흑색종 환자는 적격합니다.
5. 환자는 피부, 말단 흑색종 또는 점막 원발 부위에서 기원한 흑색종을 가져야 합니다. 원발 부위 불명 흑색종 환자는 적격합니다.
6. 환자는 RECIST 1.1 지침에 따라 측정 가능한 질환을 위한 최소 하나의 병변을 가져야 합니다(자세한 내용은 8.1절 참조).
7. 환자는 검사 절차에 필요한 샘플, 즉 보관된 종양 조직 또는 신선 조직 및 전혈을 기준선에서 보유해야 하며, Signatera 검사 스크리닝의 일부로 Natera에 보낼 수 있어야 합니다(자세한 내용은 8.2절 참조).
8. 환자는 전이성 질환에 대한 표준 치료 1차 요법을 시작할 계획이어야 합니다.
9. 환자는 이전에 전이성 질환에 대한 항암 치료(예: 전신, 국소, 방사선, 방사성의약품 등)를 받은 적이 없어야 합니다. 예외: 흑색종 수술 및/또는 중추신경계(CNS) 전이 시 수술 후 뇌 방사선 치료(RT) 및 절제 후 국소 질환에 대한 보조 RT. 보조 요법으로 다음 치료를 이전에 받은 경우: 인터페론(IFN)-알파 요법, BRAF/MEK 요법(예: 다브라페닙 및 트라메티닙), 항-PD-1 요법(예: 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙), 또는 항-CTLA-4 요법(예: 이필리무맙)은 치료 완료 후 6개월이 경과한 경우 허용됩니다(기준 10 참조).
10. 모든 환자는 연구 약물 첫 투여 4주 이내에 완전한 신체 검사 및 영상 검사를 통해 질환 상태를 문서화해야 합니다. 영상 검사는 흉부, 복부, 골반의 CT 스캔 및 IIIB/C/D기 또는 IV기 질환 설정에서 절제된 모든 알려진 부위, 그리고 뇌 MRI(뇌 CT는 MRI가 금기인 경우 허용)를 포함해야 합니다.
11. 기준선 방사선 영상 전체 세트는 치료 시작 전에 이용 가능해야 합니다. 보조 IFN-알파, 보조 이필리무맙 및/또는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 BRAF/MEK 요법(예: 다브라페닙 및 트라메티닙) 이전 치료는 보조 요법 마지막 투여 후 6개월 이상이 지난 후 질환이 재발한 경우 허용됩니다. 즉, 환자는 보조 요법 종료 후 최소 6개월 이상이 지난 후 절제 불가능한 질환으로 재발해야 합니다. 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙과의 병용 보조 요법도 허용됩니다(백신, 벰페갈데슬류킨, 렐라틀리맙 등).
12. 환자는 기준선에서 검출 가능한 ctDNA를 가져야 합니다. ctDNA 존재 여부에 따라 환자 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 단계에서 혈액 샘플이 채취됩니다. 환자는 결과를 기다리는 동안 니볼루맙/렐라틀리맙 사이클 1 치료를 시작할 수 있습니다.
13. 환자는 ECOG 수행 상태가 0-1이어야 합니다.
14. 자연 경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가에 방해될 가능성이 없는 이전 또는 동시 비흑색종 악성종양을 가진 환자는 이 연구에 적격합니다.
15. 무증상 뇌 전이는 허용됩니다. 감마나이프 방사선 치료 또는 정위적 체부 방사선 치료(SBRT)를 받은/받을 병변 환자도 적격입니다. 환자는 치료 시점에 프레드니손 10mg 미만 또는 이에 상응하는 약물을 복용 중이어야 합니다.

16. 모든 기준선 검사 요구사항은 평가되어야 하며 C1D1 14일 이내에 획득해야 합니다. 스크리닝 검사 값은 다음 기준을 충족해야 합니다:

    • 백혈구(WBC) ≥ 2000/μL
    • 호중구 ≥ 1500/μL
    • 혈소판 ≥ 100 × 10³/μL
    • 혈색소 ≥ 9.0 g/dL
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × 상한 정상치(ULN) 또는 크레아티닌 청소율 > 40 mL/분(Cockcroft/Gault 공식 사용)
    • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 1.5 × ULN
    • 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(길베르트 증후군 환자는 총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL이어야 함)
    • 응고: 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), 국제 표준화 비율(INR)

제외 기준:

1. 뇌막 암종증 또는 현재 안/포도막 흑색종 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
2. 심근염 병력이 있는 환자.
3. 활성, 알려진, 또는 의심되는 자가면역 질환이 있어 프레드니손 10mg 이상의 면역억제가 필요한 환자. 1형 당뇨병, 자가면역 갑상선염으로 인한 잔류 갑상선기능저하증으로 호르몬 대체 요법만 필요한 경우, 또는 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(백반증, 건선, 탈모 등) 환자는 등록할 수 있습니다. 불확실한 경우, 동의서 서명 전에 책임연구자를 상담하는 것이 권장됩니다.
4. C1D1 14일 이내에 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg 초과 또는 이에 상응) 또는 다른 면역억제제로 전신 치료가 필요한 상태의 환자. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다.
5. 환자는 표준 치료 항-PD-1 요법 외에 동시 항종양 치료를 받고 있어서는 안 됩니다. 골 전이 관리를 위해 비스포스포네이트 및 RANKL 억제제를 받는 환자는 적격입니다.
6. 연구자의 판단에 따라 위험을 증가시키거나 연구 참여에 영향을 미칠 수 있는 중증 또는 통제되지 않은 의학적 장애 또는 활성 감염.
7. 단일클론항체에 대한 알려진 과민증
8. 임신
9. 다음 예외를 제외한 흑색종에 대한 이전 요법: 1) 흑색종 병변 수술, 2) CNS 병변에 대한 신경외과적 절제 후 보조 RT 또는 절제된 국소 질환에 대한 보조 RT, 3) 6개월 전에 종료된 이전 보조 요법.

10. 다음 검사 이상 중 하나:

    • 절대 호중구 수(ANC) < 1,500/μL 또는 WBC < 2,000 μL
    • 혈소판 수 < 100,000/μL
    • 혈액학적 성장 인자는 스크리닝 또는 치료 첫 사이클 동안 허용되지 않음
    • 혈색소 < 9 g/dL(< 5.5 mmol/L; 이전 적혈구 수혈은 허용됨)
    • 크레아티닌 > 1.5 × ULN
    • AST 또는 ALT > 1.5 × ULN. 간 전이 환자의 경우 AST 또는 ALT > 3 × ULN
    • 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 mg/dL 또는 유전성 양성 고빌리루빈혈증 환자의 경우 > 3 × ULN