ctDNA-guidet tillegg av Ipilimumab til pasienter som mottar Nivolumab og Relatlimab

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være ≥ 18 år gammel.
2. Pasientene må ha signert og datert et godkjent skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) fra et Institusjonelt Gjennomgangsutvalg (IRB)/Uavhengig Etikkomité (IEC) i henhold til regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må være innhentet før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling.
3. Pasientene må være villige og i stand til å følge planlagte besøk, laboratorieprøver og andre studiekrav.
4. Pasienten må ha aktiv avansert melanom, definert som ikke-resektabelt stadium IIIB-IV etter American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. utgave. Pasienter med slimhinne-melanom definert som ikke-resektabelt stadium III eller regional/fjern metastatisk sykdom er kvalifisert.
5. Pasienten må ha melanom som stammer fra kutane, akral-lentiginøse eller slimhinne primærsteder. Pasienter med melanom av ukjent primærsted er kvalifisert.
6. Pasienten må ha minst én lesjon for målbart sykdomsforløp i henhold til RECIST 1.1-retningslinjene (se seksjon 8.1 for mer informasjon).
7. Pasientene må ha prøvemateriale som kreves for studiens prosedyrer, inkludert enten arkivert svulstvev eller ferskt vev og fullblod tilgjengelig ved baseline for å sende til Natera som en del av screening for Signatera-testing som skal fullføres (se seksjon 8.2 for mer informasjon).
8. Pasienten må være planlagt for å starte standard første-linje terapi for metastatisk sykdom.
9. Pasientene må ikke ha mottatt tidligere antikreftbehandling for metastatisk sykdom (for eksempel, men ikke begrenset til, systemisk, lokal, stråleterapi, radiofarmasøytisk behandling). Unntak: Kirurgi for melanom og/eller post-reseksjon hjerne-stråleterapi (RT) ved sentralnervesystem (CNS) metastaser og adjuvant RT for lokoregional sykdom etter reseksjon. Tidligere behandling med følgende terapier i adjuvante setting: interferon (IFN)-alfa terapi, BRAF/MEK terapi (f.eks. dabrafenib og trametinib), anti-PD-1 terapi (f.eks. pembrolizumab eller nivolumab), eller anti-CTLA-4 terapi (f.eks. ipilimumab) er tillatt dersom terapien har vært avsluttet i 6 måneder (se kriterium 10).
10. Alle pasienter må ha sin sykdomsstatus dokumentert ved en fullstendig fysisk undersøkelse og bildeundersøkelser innen 4 uker før første dose av studiemiddelet. Bildeundersøkelser må inkludere datatomografi (CT) av brystkasse, abdomen, bekken og alle kjente steder for reseksjonssykdom i settingen for stadium IIIB/C/D eller stadium IV sykdom, og hjerne magnetisk resonansavbildning ([MRI]; hjerne CT er tillatt dersom MRI er kontraindisert).
11. Hele settet med baseline radiografiske bilder må være tilgjengelig før behandlingsstart. Tidligere behandling med adjuvant IFN-alfa, adjuvant ipilimumab og/eller nivolumab eller pembrolizumab eller BRAF/MEK terapi (f.eks. dabrafenib og trametinib) er tillatt dersom tilbakefall av sykdom inntraff mer enn 6 måneder etter siste dose av adjuvant terapi; det vil si, en pasient må ha hatt tilbakefall med ikke-resektabel sykdom minst 6 måneder eller mer etter fullført adjuvant terapi; kombinasjonsadjuvante terapier med nivolumab eller pembrolizumab er også tillatt (vaksiner, bempegaldesleukin, relatlimab, etc.).
12. Pasientene må ha påvisbar ctDNA ved baseline. En blodprøve vil bli samlet inn under screeningsfasen for å fastslå om pasientene er kvalifiserte basert på tilstedeværelse av ctDNA. Pasienter har lov til å starte behandling med nivolumab/relatlimab syklus 1 mens de venter på resultater.
13. Pasienten må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
14. Pasienter med tidligere eller samtidige ikke-melanom maligniteter hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av det undersøkte regime er kvalifisert for denne studien.
15. Asymptomatiske hjerne metastaser er tillatt. Pasienter som har mottatt/ vil motta gamma knife-stråleterapi eller stereotaktisk kroppsstråleterapi (SBRT) behandlede lesjoner er også kvalifiserte. Pasientene må være på < 10 mg prednison eller ekvivalent ved behandlingstidspunktet.

16. Alle baseline laboratoriekrav vil bli vurdert og bør innhentes innen 14 dager før C1D1. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

    • hvite blodceller (WBC) ≥ 2000/µL
    • Neutrofiler ≥ 1500/µL
    • Blodplater ≥ 100 × 10³/µL
    • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
    • Serum kreatinin ≤ 1.5 × øvre normalgrense (ULN) eller kreatininklarering > 40 mL/minutt (ved bruk av Cockcroft/Gault formel)
    • Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (unntatt pasienter med Gilbert Syndrom som må ha total bilirubin < 3.0 mg/dL)
    • Koagulasjon: Protrombin Tid (PT), Partiell Tromboplastin Tid (PTT), International Normalisert Ratio (INR)

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med carcinomatosis meningitis eller en historie med nåværende okulært/uvealt melanom er ekskludert.
2. Pasienter med en historie med myokarditt.
3. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som krever immunsuppresjon utover 10 mg daglig prednison. Pasienter med type I diabetes mellitus, residual hypotyreose på grunn av autoimmun thyreoiditt som kun krever hormon-substitusjon, eller hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling har lov til å delta. For eventuelle tvilstilfeller anbefales det å konsultere hovedforskeren før signering av informert samtykke.
4. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller ekvivalent) eller andre immundempende medikamenter innen 14 dager før C1D1. Inhalerte eller topiske steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
5. Pasientene må ikke motta samtidige anti-tumor terapier i tillegg til standard anti-PD-1 regime. Pasienter som mottar bisfosfonater og RANKL-hemmere for behandling av beinmetastaser er kvalifiserte.
6. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk tilstand eller aktiv infeksjon som, etter forskerens vurdering, kan øke risikoen forbundet med eller ellers påvirke studiedeltakelse.
7. Kjent overfølsomhet for monoklonale antistoffer.
8. Graviditet.
9. Tidligere terapi for melanom med følgende unntak som er tillatt: 1) kirurgi for melanomlesjon(er), 2) adjuvant RT etter nevrokirurgisk reseksjon for CNS lesjoner eller for reseksjonslokoregional sykdom, og 3) tidligere adjuvant terapi forutsatt avsluttet 6 måneder før.

10. Noen av følgende laboratorieavvik:

    • Absolutt Neutrofil Telling (ANC) < 1,500/µL eller WBC < 2,000 µL
    • Blodplateantall < 100,000/µL
    • Hematologiske vekstfaktorer er ikke tillatt ved screening eller under første behandlingssyklus
    • Hemoglobin < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; tidligere røde blodcelle (RBC) transfusjon er tillatt)
    • Kreatinin > 1.5 × ULN
    • AST eller ALT > 1.5 × ULN. For pasienter med levermetastaser AST eller ALT > 3 × ULN
    • Serum totalt bilirubin > 1.5 mg/dL eller > 3 × ULN for pasienter med arvelig godartet hyperbilirubinemi