Ajout guidé par l'ADN tumoral circulant (ADNtc) d'Ipilimumab chez les patients recevant Nivolumab et Relatlimab

Critères d'inclusion :

1. Le patient doit être âgé de ≥ 18 ans.
2. Les patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit (FCI) approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (IEC) conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ce consentement doit être obtenu avant la réalisation de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins habituels du patient.
3. Les patients doivent être disposés et capables de respecter les visites programmées, les tests de laboratoire et les autres exigences de l'étude.
4. Le patient doit présenter un mélanome avancé actif, défini comme un stade IIIB-IV non résécable selon la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Les patients atteints d'un mélanome muqueux défini comme un stade III non résécable ou une maladie métastatique régionale/à distance sont éligibles.
5. Le patient doit avoir un mélanome provenant de sites primaires cutanés, acro-lentigineux ou muqueux. Les patients atteints d'un mélanome de site primaire inconnu sont éligibles.
6. Le patient doit présenter au moins une lésion pour une maladie mesurable selon les directives RECIST 1.1 (voir la section 8.1 pour plus d'informations).
7. Les patients doivent disposer d'un échantillon requis pour les procédures de l'étude, comprenant soit du tissu tumoral archivé, soit du tissu frais et du sang total disponibles, au départ pour envoyer à Natera dans le cadre du dépistage pour le test Signatera à effectuer. (voir la section 8.2 pour plus d'informations)
8. Le patient doit être prévu pour initier un traitement de première intention standard pour la maladie métastatique.
9. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur pour la maladie métastatique (par exemple, mais sans s'y limiter, systémique, local, radiothérapie, radiopharmaceutique). Exceptions : chirurgie pour mélanome et/ou radiothérapie cérébrale post-résection (RT) en cas de métastases du système nerveux central (SNC) et RT adjuvante pour la maladie locorégionale après résection. Un traitement antérieur avec les thérapies suivantes en contexte adjuvant est autorisé : thérapie par interféron (IFN)-alpha, thérapie BRAF/MEK (par ex. dabrafenib et trametinib), thérapie anti-PD-1 (par ex. pembrolizumab ou nivolumab), ou thérapie anti-CTLA-4 (par ex. ipilimumab) si la thérapie a été terminée depuis 6 mois (voir critère 10).
10. Tous les patients doivent avoir leur statut de maladie documenté par un examen physique complet et des études d'imagerie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude. Les études d'imagerie doivent inclure une tomodensitométrie (CT) du thorax, de l'abdomen, du bassin et de tous les sites connus de maladie réséquée dans le contexte d'une maladie de stade IIIB/C/D ou de stade IV, et une imagerie par résonance magnétique cérébrale ([IRM] ; un CT cérébral est autorisé si l'IRM est contre-indiquée).
11. L'ensemble complet des images radiographiques de base doit être disponible avant le début du traitement. Un traitement antérieur avec IFN-alpha adjuvant, ipilimumab adjuvant et/ou nivolumab ou pembrolizumab ou une thérapie BRAF/MEK (par ex. dabrafenib et trametinib) est autorisé si la récidive de la maladie est survenue plus de 6 mois après la dernière dose de thérapie adjuvante ; c'est-à-dire qu'un patient doit avoir récidivé avec une maladie non résécable au moins 6 mois ou plus après avoir terminé la thérapie adjuvante ; les thérapies adjuvantes combinées avec nivolumab ou pembrolizumab sont également autorisées (vaccins, bempegaldesleukine, relatlimab, etc.).
12. Les patients doivent présenter un ADN tumoral circulant (ctDNA) détectable au départ. Un échantillon sanguin sera prélevé pendant la phase de dépistage afin de déterminer si les patients sont éligibles en fonction de la présence de ctDNA. Les patients sont autorisés à commencer le traitement avec le cycle 1 de nivolumab/relatlimab en attendant les résultats.
13. Le patient doit avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
14. Les patients atteints de tumeurs malignes non mélanocytaires antérieures ou concomitantes dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles à cette étude.
15. Les métastases cérébrales asymptomatiques sont autorisées. Les patients qui ont reçu/recevront une radiothérapie par gamma knife ou une radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) pour les lésions traitées sont également éligibles. Les patients doivent être sous < 10 mg de prednisone ou équivalent au moment du traitement.

16. Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant C1D1. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent respecter les critères suivants :

    • globules blancs (GB) ≥ 2000/μL
    • Neutrophiles ≥ 1500/μL
    • Plaquettes ≥ 100 × 10³/μL
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 40 mL/minute (en utilisant la formule de Cockcroft/Gault)
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 × LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
    • Coagulation : Temps de prothrombine (TP), Temps de thromboplastine partielle (TTP), Rapport international normalisé (INR)

Critères d'exclusion :

1. Les patients atteints de méningite carcinomateuse ou ayant des antécédents de mélanome oculaire/uvéal actuel sont exclus.
2. Les patients ayant des antécédents de myocardite.
3. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée nécessitant une immunosuppression au-delà de 10 mg quotidiens de prednisone. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, ou de troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à participer. En cas d'incertitude, il est recommandé de consulter l'investigateur principal avant de signer le consentement éclairé.
4. Les patients présentant une condition nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg quotidiens de prednisone ou équivalent) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant C1D1. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
5. Les patients ne doivent pas recevoir de thérapies antitumorales concomitantes en plus des régimes anti-PD-1 standard. Les patients qui reçoivent des bisphosphonates et des inhibiteurs de RANKL pour la prise en charge des métastases osseuses sont éligibles.
6. Tout trouble médical grave ou non contrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque associé ou affecter autrement la participation à l'étude.
7. Hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux.
8. Grossesse.
9. Traitement antérieur pour mélanome avec les exceptions suivantes qui sont autorisées : 1) chirurgie pour la/les lésion(s) de mélanome, 2) RT adjuvante après résection neurochirurgicale pour lésions du SNC ou pour maladie locorégionale réséquée, et 3) thérapie adjuvante antérieure à condition qu'elle ait été conclue 6 mois auparavant.

10. Toute anomalie de laboratoire suivante :

    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1 500/μL ou GB < 2 000 μL
    • Numération plaquettaire < 100 000/μL
    • Les facteurs de croissance hématopoïétiques ne sont pas autorisés au dépistage ou pendant le premier cycle de traitement
    • Hémoglobine < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L ; une transfusion antérieure de globules rouges (GR) est autorisée)
    • Créatinine > 1,5 × LSN
    • AST ou ALT > 1,5 × LSN. Pour les patients avec métastases hépatiques, AST ou ALT > 3 × LSN
    • Bilirubine sérique totale > 1,5 mg/dL ou > 3 × LSN pour les patients atteints d'hyperbilirubinémie bénigne héréditaire