Dodanie ipilimumabu u pacjentów otrzymujących niwolumab i relatlimab pod kontrolą ctDNA

Kryteria włączenia:

1. Pacjent musi mieć ≥ 18 lat.
2. Pacjenci muszą podpisać i datować zatwierdzoną przez Komisję Etyki Badań Naukowych (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC) pisemną świadomą zgodę (ICF) zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Musi to zostać uzyskane przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią standardowej opieki nad pacjentem.
3. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
4. Pacjent musi mieć aktywną zaawansowaną czerniaka, zdefiniowaną jako nieoperacyjny stopień IIIB-IV według Amerykańskiego Komitetu ds. Raka (AJCC) 8. edycji. Pacjenci z czerniakiem błon śluzowych, zdefiniowanym jako nieoperacyjny stopień III lub choroba regionalna/odległa przerzutowa, są uprawnieni.
5. Pacjent musi mieć czerniaka pochodzącego z pierwotnych miejsc skórnych, akralno-soczewicowatych lub błon śluzowych. Pacjenci z czerniakiem o nieznanym miejscu pierwotnym są uprawnieni.
6. Pacjent musi mieć co najmniej jedną zmianę mierzalną według wytycznych RECIST 1.1 (patrz sekcja 8.1, aby uzyskać więcej informacji).
7. Pacjenci muszą mieć wymagany do procedur badawczych materiał, w tym albo archiwalną tkankę guza, albo świeżą tkankę i pełną krew dostępną na początku badania, aby wysłać do Natera jako część badań przesiewowych do ukończenia testu Signatera. (patrz sekcja 8.2, aby uzyskać więcej informacji)
8. Pacjent musi być planowany do rozpoczęcia standardowej terapii pierwszoliniowej w leczeniu choroby przerzutowej.
9. Pacjenci nie mogą wcześniej otrzymywać leczenia przeciwnowotworowego z powodu choroby przerzutowej (na przykład, ale nie tylko, systemowego, miejscowego, radioterapii, radiofarmaceutyków). Wyjątki: Chirurgia czerniaka i/lub radioterapia pooperacyjna mózgu (RT) w przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz radioterapia adiuwantowa w przypadku choroby regionalnej po resekcji. Wcześniejsze leczenie następującymi terapiami w ustawieniu adiuwantowym: terapia interferonem (IFN)-alfa, terapia BRAF/MEK (np. dabrafenib i trametinib), terapia anty-PD-1 (np. pembrolizumab lub niwolumab) lub terapia anty-CTLA-4 (np. ipilimumab) jest dozwolone, jeśli terapia została zakończona 6 miesięcy wcześniej (patrz kryterium 10).
10. Wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowany stan choroby poprzez pełne badanie fizykalne i badania obrazowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego. Badania obrazowe muszą obejmować tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej, brzucha, miednicy oraz wszystkich znanych miejsc resekowanej choroby w przypadku choroby stopnia IIIB/C/D lub stopnia IV oraz rezonans magnetyczny mózgu ([MRI]; tomografia komputerowa mózgu jest dopuszczalna, jeśli MRI jest przeciwwskazany).
11. Pełny zestaw wyjściowych obrazów radiograficznych musi być dostępny przed rozpoczęciem leczenia. Wcześniejsze leczenie adiuwantowe IFN-alfa, adiuwantowym ipilimumabem i/lub niwolumabem lub pembrolizumabem lub terapią BRAF/MEK (np. dabrafenib i trametinib) jest dozwolone, jeśli nawrót choroby wystąpił więcej niż 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii adiuwantowej; to znaczy, pacjent musiał mieć nawrót z nieoperacyjną chorobą co najmniej 6 miesięcy lub więcej po zakończeniu terapii adiuwantowej; kombinacje terapii adiuwantowych z niwolumabem lub pembrolizumabem są również dozwolone (szczepionki, bempegaldesleukin, relatlimab itp.).
12. Pacjenci muszą mieć wykrywalne ctDNA na początku badania. Próbka krwi zostanie pobrana podczas fazy badań przesiewowych w celu ustalenia, czy pacjenci są uprawnieni na podstawie obecności ctDNA. Pacjentom wolno rozpocząć leczenie niwolumabem/relatlimabem w cyklu 1 podczas oczekiwania na wyniki.
13. Pacjent musi mieć status sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-1.
14. Pacjenci z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innymi niż czerniak, których naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do tego badania.
15. Bezobjawowe przerzuty do mózgu są dozwolone. Pacjenci, którzy otrzymali/będą otrzymywać radioterapię gamma knife lub stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT) leczone zmiany, są również uprawnieni. Pacjenci muszą przyjmować < 10 mg prednizonu lub równoważnika w momencie leczenia.

16. Wszystkie wymagania laboratoryjne na początku badania będą oceniane i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni od C1D1. Wartości laboratoryjne z badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria:

    • białe krwinki (WBC) ≥ 2000/μL
    • neutrofile ≥ 1500/μL
    • płytki krwi ≥ 100 × 10³/μL
    • hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
    • stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1.5 × górna granica normy (ULN) lub klirens kreatyniny > 40 mL/minutę (z użyciem wzoru Cockcrofta/Gaulta)
    • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • całkowita bilirubina ≤ 1.5 × ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć całkowitą bilirubinę < 3.0 mg/dL)
    • koagulacja: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z rakowatością opon mózgowo-rdzeniowych lub historią obecnego czerniaka ocznego/naczyniówki są wykluczeni.
2. Pacjenci z historią zapalenia mięśnia sercowego.
3. Pacjenci z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą immunosupresji przekraczającej 10 mg prednizonu dziennie. Pacjenci z cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającą jedynie substytucji hormonalnej lub zaburzeniami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia systemowego mogą zostać włączeni. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się skonsultowanie się z głównym badaczem przed podpisaniem świadomej zgody.
4. Pacjenci z chorobą wymagającą leczenia systemowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnik) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od C1D1. Steroidy wziewne lub miejscowe są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
5. Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnych terapii przeciwnowotworowych oprócz standardowych schematów anty-PD-1. Pacjenci, którzy otrzymują bisfosfoniany i inhibitory RANKL w leczeniu przerzutów do kości, są uprawnieni.
6. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które zdaniem badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub w inny sposób wpłynąć na uczestnictwo w badaniu.
7. Znana nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne.
8. Ciaża.
9. Wcześniejsza terapia czerniaka z następującymi wyjątkami, które są dozwolone: 1) chirurgia zmiany(ń) czerniaka, 2) radioterapia adiuwantowa po resekcji neurochirurgicznej zmian OUN lub w przypadku resekowanej choroby regionalnej, oraz 3) wcześniejsza terapia adiuwantowa, o ile zakończona 6 miesięcy wcześniej.

10. Jakakolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

    • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,500/μL lub WBC < 2,000 μL
    • liczba płytek krwi < 100,000/μL
    • czynniki wzrostu hematologicznego nie są dozwolone podczas badań przesiewowych lub w pierwszym cyklu leczenia
    • hemoglobina < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; poprzednia transfuzja krwinek czerwonych (RBC) jest dozwolona)
    • kreatynina > 1.5 × ULN
    • AST lub ALT > 1.5 × ULN. Dla pacjentów z przerzutami do wątroby AST lub ALT > 3 × ULN
    • całkowita bilirubina w surowicy > 1.5 mg/dL lub > 3 × ULN dla pacjentów z dziedziczną łagodną hiperbilirubinemią