ctDNA-guidet tilføjelse af ipilimumab til patienter, der modtager nivolumab og relatlimab

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være ≥ 18 år gammel.
2. Patienten skal have underskrevet og dateret et godkendt skriftligt informeret samtykke (ICF) fra en Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) i overensstemmelse med regulatoriske og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af nogen protokollrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling.
3. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, laboratorieprøver og andre studiekrav.
4. Patienten skal have aktiv fremskreden melanom, defineret som uoperabelt stadium IIIB-IV ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave. Patienter med slimhindemelanom defineret som uoperabelt stadium III eller regional/fjern metastatisk sygdom er berettigede.
5. Patienten skal have melanom, der stammer fra kutane, akral-lentiginøse eller slimhindeprimære steder. Patienter med melanom af ukendt primært sted er berettigede.
6. Patienten skal have mindst én læsion med målbar sygdom ifølge RECIST 1.1-retningslinjer (se afsnit 8.1 for yderligere oplysninger).
7. Patienten skal have prøvemateriale nødvendigt for studioprocedurer, herunder enten arkiveret tumorvæv eller frisk væv og fuldblod tilgængelig ved baseline for at sende til Natera som del af screening til Signatera-testning, der skal afsluttes (se afsnit 8.2 for yderligere oplysninger).
8. Patienten skal være planlagt til at påbegynde standardbehandling som første linje terapi for metastatisk sygdom.
9. Patienten må ikke have modtaget tidligere anticancerbehandling for metastatisk sygdom (f.eks., men ikke begrænset til, systemisk, lokal, strålebehandling, radiopharmaceutica). Undtagelser: Kirurgi for melanom og/eller post-resektion hjernestrålebehandling (RT) ved centralnervesystem (CNS) metastaser og adjuvant RT for lokoregional sygdom efter resektion. Tidligere behandling med følgende terapier i adjuvantsammenhæng: interferon (IFN)-alpha terapi, BRAF/MEK terapi (f.eks. dabrafenib og trametinib), anti-PD-1 terapi (f.eks. pembrolizumab eller nivolumab), eller anti-CTLA-4 terapi (f.eks. ipilimumab) er tilladt, hvis terapien er afsluttet i 6 måneder (se kriterium 10).
10. Alle patienter skal have deres sygdomsstatus dokumenteret ved en komplet fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske undersøgelser inden for 4 uger før første dosis af studielægemidlet. Billeddiagnostiske undersøgelser skal omfatte computeriseret tomografi (CT) scanning af bryst, abdomen, pelvis og alle kendte steder for resekeret sygdom i forbindelse med stadium IIIB/C/D eller stadium IV sygdom, samt hjerne magnetisk resonans scanning ([MRI]; hjerne CT er tilladt, hvis MRI er kontraindiceret).
11. Det komplette sæt af baseline radiografiske billeder skal være tilgængelige før behandlingsstart. Tidligere behandling med adjuvant IFN-alpha, adjuvant ipilimumab og/eller nivolumab eller pembrolizumab eller BRAF/MEK terapi (f.eks. dabrafenib og trametinib) er tilladt, hvis recidiv af sygdom opstod mere end 6 måneder fra sidste dosis af adjuvant terapi; det vil sige, en patient skal have recidiveret med uoperabel sygdom mindst 6 måneder eller mere efter afsluttet adjuvant terapi; kombinationsadjuvante terapier med nivolumab eller pembrolizumab er også tilladt (vacciner, bempegaldesleukin, relatlimab, osv.).
12. Patienten skal have detekterbar ctDNA ved baseline. En blodprøve vil blive indsamlet i screeningsfasen for at afgøre, om patienter er berettigede baseret på tilstedeværelse af ctDNA. Patienter må påbegynde behandling med nivolumab/relatlimab cyklus 1, mens de venter på resultater.
13. Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-1.
14. Patienter med tidligere eller samtidige ikke-melanom maligniteter, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre vurderingen af sikkerhed eller effekt af den undersøgte behandling, er berettigede til dette studie.
15. Asymptomatiske hjernemetastaser er tilladt. Patienter, der har modtaget/vil modtage gammaknife-strålebehandling eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) behandlede læsioner, er også berettigede. Patienter skal være på < 10 mg prednison eller ækvivalent på behandlingstidspunktet.

16. Alle baseline laboratoriekrav vil blive vurderet og skal indhentes inden for 14 dage af C1D1. Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

    • hvide blodlegemer (WBCs) ≥ 2000/μL
    • Neutrofile ≥ 1500/μL
    • Blodplader ≥ 100 × 10³/μL
    • Hæmoglobin ≥ 9.0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1.5 × øvre grænseværdi (ULN) eller kreatinin clearance > 40 mL/minut (ved brug af Cockcroft/Gault formel)
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1.5 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1.5 × ULN
    • Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (undtagen patienter med Gilbert Syndrom, som skal have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
    • Koagulation: Prothrombin Tid (PT), Partial Thromboplastin Tid (PTT), International Normaliseret Ratio (INR)

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med carcinomatosis meningitis eller en historie med nuværende okulært/uvealt melanom er udelukket.
2. Patienter med en historie af myokarditis.
3. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver immunsuppression ud over 10 mg dagligt af prednison. Patienter med type I diabetes mellitus, residual hypotyreose på grund af autoimmun thyreoiditis, der kun kræver hormonersættelse, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, må tilmeldes. I tilfælde af usikkerhed anbefales det at konsultere hovedforskeren før underskrivelse af informeret samtykke.
4. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller ækvivalent) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage af C1D1. Inhalerede eller topikale steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
5. Patienter må ikke modtage samtidige anti-tumor terapier ud over standardbehandlings anti-PD-1 regimen. Patienter, der modtager bisfosfonater og RANKL-hæmmere til behandling af knoglemetastaser, er berettigede.
6. Enhvor alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, som efter forskerens mening kan øge risikoen forbundet med eller ellers påvirke studiedeltagelse.
7. Kendt overfølsomhed over for monoklonale antistoffer.
8. Graviditet.
9. Tidligere terapi for melanom med følgende undtagelser, der er tilladt: 1) kirurgi for melanomlæsion(er), 2) adjuvant RT efter neurokirurgisk resektion for CNS læsioner eller for resekeret lokoregional sygdom, og 3) tidligere adjuvant terapi, forudsat afsluttet 6 måneder før.

10. Enhvor af følgende laboratorieabnormaliteter:

    • Absolut Neutrofil Tælling (ANC) < 1,500/μL eller WBC < 2,000 μL
    • Blodpladetælling < 100,000/μL
    • Hematologiske vækstfaktorer er ikke tilladt ved screening eller under første behandlingscyklus
    • Hæmoglobin < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; tidligere røde blodlegeme (RBC) transfusion er tilladt)
    • Kreatinin > 1.5 × ULN
    • AST eller ALT > 1.5 × ULN. For patienter med levermetastaser AST eller ALT > 3 × ULN
    • Serum total bilirubin > 1.5 mg/dL eller > 3 × ULN for patienter med arvelig benign hyperbilirubinemi