Řízené přidání ipilimumabu pacientům léčeným nivolumabem a relatlimabem na základě ctDNA

Kritéria zařazení:

1. Pacient musí být ve věku ≥ 18 let.
2. Pacienti musí podepsat a datovat schválený písemný informovaný souhlas (ICF) etickou komisí (IRB/IEC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. Toto musí být získáno před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
3. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, laboratorní testy a další požadavky studie.
4. Pacient musí mít aktivní pokročilý melanom, definovaný jako neresekovatelný stadium IIIB-IV podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC). Pacienti s mukózním melanomem definovaným jako neresekovatelné stadium III nebo regionální/distantní metastatické onemocnění jsou způsobilí.
5. Pacient musí mít melanom pocházející z kožních, akrálních lentiginózních nebo mukózních primárních lokalit. Pacienti s melanomem z neznámého primárního místa jsou způsobilí.
6. Pacient musí mít alespoň jednu lézi pro měřitelné onemocnění podle směrnic RECIST 1.1 (viz část 8.1 pro více informací).
7. Pacienti musí mít vzorek vyžadovaný pro studijní postupy, včetně archivované nádorové tkáně nebo čerstvé tkáně a celé krve dostupné v základním stavu k odeslání společnosti Natera jako součást screeningu pro dokončení testování Signatera (viz část 8.2 pro více informací).
8. Pacient musí být plánován na zahájení standardní léčby první linie pro metastatické onemocnění.
9. Pacienti nesměli dříve podstoupit protinádorovou léčbu pro metastatické onemocnění (například, ale nejen, systémovou, lokální, radiační, radiofarmakologickou). Výjimky: Chirurgie melanomu a/nebo poresekční mozková radioterapie (RT) u metastáz centrálního nervového systému (CNS) a adjuvantní RT pro lokoregionální onemocnění po resekci. Předchozí léčba následujícími terapiemi v adjuvantním režimu: interferon (IFN)-alfa terapie, BRAF/MEK terapie (např. dabrafenib a trametinib), anti-PD-1 terapie (např. pembrolizumab nebo nivolumab) nebo anti-CTLA-4 terapie (např. ipilimumab) je povolena, pokud byla terapie dokončena před 6 měsíci (viz kritérium 10).
10. Všichni pacienti musí mít stav onemocnění zdokumentován kompletním fyzikálním vyšetřením a zobrazovacími studiemi do 4 týdnů před první dávkou studijního léku. Zobrazovací studie musí zahrnovat počítačovou tomografii (CT) hrudníku, břicha, pánve a všech známých míst resekovaného onemocnění ve stadiu IIIB/C/D nebo stadiu IV a magnetickou rezonanci mozku ([MRI]; mozková CT je přípustná, pokud je MRI kontraindikována).
11. Kompletní soubor základních radiografických snímků musí být k dispozici před zahájením léčby. Předchozí léčba adjuvantním IFN-alfa, adjuvantním ipilimumabem a/nebo nivolumabem nebo pembrolizumabem nebo BRAF/MEK terapií (např. dabrafenib a trametinib) je povolena, pokud došlo k recidivě onemocnění více než 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní terapie; to znamená, že pacient musí mít recidivu s neresekovatelným onemocněním nejméně 6 měsíců nebo více po dokončení adjuvantní terapie; kombinované adjuvantní terapie s nivolumabem nebo pembrolizumabem jsou také povoleny (vakcíny, bempegaldesleukin, relatlimab, atd.).
12. Pacienti musí mít detekovatelnou ctDNA v základním stavu. Vzorek krve bude odebrán během screeningové fáze, aby se určilo, zda jsou pacienti způsobilí na základě přítomnosti ctDNA. Pacientům je dovoleno zahájit léčbu nivolumabem/relatlimabem cyklus 1 během čekání na výsledky.
13. Pacient musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
14. Pacienti s předchozími nebo současnými nemelanomovými malignitami, jejichž přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
15. Asymptomatické mozkové metastázy jsou povoleny. Pacienti, kteří podstoupili/budou podstupovat gama nožovou radioterapii nebo stereotaktickou tělesnou radioterapii (SBRT) ošetřené léze, jsou také způsobilí. Pacienti musí být v době léčby na < 10 mg prednizonu nebo ekvivalentu.

16. Všechny základní laboratorní požadavky budou hodnoceny a měly by být získány do 14 dnů od C1D1. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria:

    • bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/μL
    • neutrofily ≥ 1500/μL
    • trombocyty ≥ 100 × 10³/μL
    • hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu > 40 mL/minutu (pomocí vzorce Cockcroft/Gault)
    • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × ULN
    • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 × ULN
    • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • koagulace: protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s karcinomatózní meningitidou nebo anamnézou současného očního/uveálního melanomu jsou vyloučeni.
2. Pacienti s anamnézou myokarditidy.
3. Pacienti s aktivním, známým nebo podezřelým autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresi nad 10 mg denně prednizonu. Pacienti s diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci, nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadujícími systémovou léčbu, mohou být zařazeni. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje konzultovat hlavního vyšetřovatele před podepsáním informovaného souhlasu.
4. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně prednizonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od C1D1. Inhalované nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
5. Pacienti nesmějí současně dostávat protinádorové terapie navíc ke standardním režimům anti-PD-1. Pacienti, kteří dostávají bisfosfonáty a inhibitory RANKL pro léčbu kostních metastáz, jsou způsobilí.
6. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná lékařská porucha nebo aktivní infekce, která by podle názoru vyšetřovatele mohla zvýšit riziko spojené se studijní účastí nebo by jinak ovlivnila účast ve studii.
7. Známá přecitlivělost na monoklonální protilátky
8. Těhotenství
9. Předchozí terapie melanomu s následujícími výjimkami, které jsou povoleny: 1) chirurgie melanomových lézí, 2) adjuvantní RT po neurochirurgické resekci pro CNS léze nebo pro resekované lokoregionální onemocnění, a 3) předchozí adjuvantní terapie za předpokladu, že byla ukončena 6 měsíců předem.

10. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

    • absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,500/μL nebo WBC < 2,000 μL
    • počet trombocytů < 100,000/μL
    • hematologické růstové faktory nejsou povoleny při screeningu nebo během prvního cyklu léčby
    • hemoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; předchozí transfuze červených krvinek (RBC) je povolena)
    • kreatinin > 1,5 × ULN
    • AST nebo ALT > 1,5 × ULN. Pro pacienty s jaterními metastázami AST nebo ALT > 3 × ULN
    • celkový bilirubin v séru > 1,5 mg/dL nebo > 3 × ULN pro pacienty s dědičnou benigní hyperbilirubinemií