ctDNA-ohjattu ipilimumabin lisääminen nivolumabia ja relatlimabia saaville potilaille

Sisällytyskriteerit:

1. Potilaan on oltava vähintään 18-vuotias.
2. Potilaan on allekirjoitettava ja päiväytettävä Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-hyväksymä kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) sääntely- ja laitoksen ohjeiden mukaisesti. Tämä on saatava ennen minkään protokollaan liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia potilaanhoitoa.
3. Potilaiden on oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, laboratoriotutkimuksia ja muuta tutkimuksen vaatimaa.
4. Potilaalla on oltava aktiivinen edistynyt melanooma, joka määritellään American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. painoksen mukaisesti leikkaamattomaksi vaiheeksi IIIB–IV. Limakalvoperäiset melanoomat, jotka määritellään leikkaamattomaksi vaiheeksi III tai alueelliseksi/kaukokäytäväksi etäpesäkkeiksi, ovat kelpoisia.
5. Potilaalla on oltava melanooma, joka on peräisin ihon, kämmenen- ja jalkapohjan tai limakalvojen primaarisista kohdista. Tuntemattoman alkuperäpaikan melanoomapotilaat ovat kelpoisia.
6. Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattava pesäke RECIST 1.1 -ohjeiden mukaisesti (katso lisätietoja kohdasta 8.1).
7. Potilailla on oltava tutkimusmenettelyihin vaadittava näyte, mukaan lukien joko arkistoitu kasvainkudos tai tuore kudos ja kokoveri saatavilla, perustutkimuksessa lähetettäväksi Nateraan osana Signatera-testauksen seulontaa, joka on suoritettava (katso lisätietoja kohdasta 8.2).
8. Potilaalle on suunniteltava standardoidun hoidon ensimmäisen linjan terapian aloittamista etäpesäkkeiden hoidossa.
9. Potilailla ei saa olla saanut aiempaa syövänhoitoa etäpesäkkeiden hoidossa (esim. mutta ei rajoittuen systeemiseen, paikalliseen, sädehoitoon, radiofarmaseuttiseen). Poikkeukset: Melanooman leikkaus ja/tai aivometastaasien jälkeinen sädehoito (RT), jos keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ja adjuvante RT paikallisalueen sairauden jälkeen leikkauksen jälkeen. Aiempi hoito seuraavilla terapioilla adjuvanteissa asetelmissa: interferoni (IFN)-alfa-terapia, BRAF/MEK-terapia (esim. dabrafenib ja trametinib), anti-PD-1-terapia (esim. pembrolizumab tai nivolumab) tai anti-CTLA-4-terapia (esim. ipilimumab) on sallittu, jos terapia on suoritettu 6 kuukautta sitten (katso kriteeri 10).
10. Kaikkien potilaiden sairauden tilan on oltava dokumentoitu täydellisellä fyysisellä tutkimuksella ja kuvantamistutkimuksilla 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Kuvantamistutkimusten on sisällettävä rinnan, vatsan, lantion ja kaikkien tunnetun leikattujen sairauskohteiden tietokonetomografia (CT) vaiheessa IIIB/C/D tai vaihe IV sairaudessa, sekä aivojen magneettikuvaus ([MRI]; aivojen CT on sallittu, jos MRI on vasta-aiheinen).
11. Täydellisen perustutkimusradiografisen kuvasarjan on oltava saatavilla ennen hoidon aloittamista. Aiempi hoito adjuvanteilla IFN-alfalla, adjuvanteilla ipilimumabilla ja/tai nivolumabilla tai pembrolizumabilla tai BRAF/MEK-terapialla (esim. dabrafenib ja trametinib) on sallittu, jos sairauden uusiutuma on tapahtunut yli 6 kuukautta viimeisestä adjuvanteista annoksesta; eli potilaan on uusiutunut leikkaamattomalla sairaudella vähintään 6 kuukautta tai enemmän adjuvanteista hoidon päätyttyä; yhdistelmäadjuvanteet nivolumabilla tai pembrolizumabilla ovat myös sallittuja (rokotteet, bempegaldesleukin, relatlimab jne.).
12. Potilailla on oltava havaittavaa ctDNA:ta perustutkimuksessa. Verinäyte kerätään seulontavaiheessa määrittääkseen, ovatko potilaat kelpoisia ctDNA:n esiintymisen perusteella. Potilaat saavat aloittaa hoidon nivolumab/relatlimab-sykli 1 odottaessaan tuloksia.
13. Potilaalla on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–1.
14. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen ei-melanoomasyöpä, joiden luonnollinen historia tai hoito ei vaikuta tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointiin, ovat kelpoisia tähän tutkimukseen.
15. Oireettomat aivometastaasit ovat sallittuja. Potilaat, jotka ovat saaneet/saavat gamma-veitsisädehoitoa tai stereotaktista kehon sädehoitoa (SBRT) hoidettuja pesäkkeitä, ovat myös kelpoisia. Potilaiden on oltava alle 10 mg prednisolonia tai vastaavaa hoidon alkaessa.

16. Kaikki perustutkimuksen laboratoriovaatimukset arvioidaan ja ne tulisi saada 14 päivän kuluessa C1D1:stä. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

    • valkosolut (WBC) ≥ 2000/μL
    • neutrofiilit ≥ 1500/μL
    • trombosyytit ≥ 100 × 10³/μL
    • hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL
    • seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistus > 40 ml/min (käyttäen Cockcroft/Gault-kaavaa)
    • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 × ULN
    • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN
    • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymän potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dL)
    • veren hyytyminen: protrombiiniaika (PT), osittainen tromboplastiiniaika (PTT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on karsinomaattinen meningiitti tai historia nykyisestä silmän/uvean melanoomasta, suljetaan pois.
2. Potilaat, joilla on historia myokardiitista.
3. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiota yli 10 mg päivittäin prednisolonia. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes mellitus, jäännöshypotyreoosi autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen vuoksi, joka vaatii vain hormonihoitoa, tai ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriasis tai alopecia), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, saavat osallistua. Epävarmuustapauksissa on suositeltavaa konsultoida pääasiantuntijaa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista.
4. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäin prednisolonia tai vastaavaa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa C1D1:stä. Inhaloituja tai paikallisia steroideja on sallittu, jos ei ole aktiivista autoimmuunisairautta.
5. Potilaiden ei saa saada samanaikaista anti-tumoriterapiaa standardoidun hoidon anti-PD-1-hoitosuunnitelmien lisäksi. Potilaat, jotka saavat bifosfonaatteja ja RANKL-estäjiä luun etäpesäkkeiden hoidossa, ovat kelpoisia.
6. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö tai aktiivinen infektio, joka tutkijan mielessä voi lisätä riskiä tai muuten vaikuttaa tutkimukseen osallistumiseen.
7. Tunnettu yliherkkyys monoklonaalisille vasta-aineille
8. Raskaus
9. Aiempi melanooman hoito seuraavilla poikkeuksilla, jotka ovat sallittuja: 1) melanoomapesäkkeen(keiden) leikkaus, 2) adjuvante RT neurosurgeryisen leikkauksen jälkeen CNS-pesäkkeille tai leikatulle paikallisalueen sairaudelle, ja 3) aiempi adjuvante hoito, kunhan se päättyi 6 kuukautta sitten.

10. Mikä tahansa seuraavista laboratorioepänormaalisuuksista:

    • absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) < 1500/μL tai WBC < 2000 μL
    • trombosyyttiluku < 100 000/μL
    • hematologiset kasvutekijät eivät ole sallittuja seulonnassa tai ensimmäisen hoidonsyklin aikana
    • hemoglobiini < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; aiempi punasolusiirto on sallittu)
    • kreatiniini > 1,5 × ULN
    • AST tai ALT > 1,5 × ULN. Maksan etäpesäkkeiden potilailla AST tai ALT > 3 × ULN
    • seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 mg/dL tai > 3 × ULN perinnöllisen benignin hyperbilirubinemian potilailla