消化器手術後の合併症早期発見のための動的術後傾向 (DYNAMIC-GI)

1. はじめに

   1.1 背景と理論的根拠 消化器（GI）手術を受けた患者の約10-35%に術後合併症が発生し、罹病率の増加、入院期間の延長、再入院、死亡率の上昇と関連しています。 手術部位感染、腹腔内膿瘍、吻合部漏れなどの合併症の早期認識は、敗血症、多臓器不全、および長期的な有害転帰への進展を防ぐために不可欠です。

   日常臨床における術後経過観察は、臨床評価、炎症性マーカーの検査値、および画像検査に依存しており、画像検査は通常二次的な検査として用いられます。 白血球数、C反応性蛋白（CRP）、プロカルシトニン（PCT）などの炎症性バイオマーカーは、術後合併症の代理指標として広く用いられています。

   しかしながら、術後回復は、初期の炎症反応に続く徐々に改善する経過を特徴とする、動的で時間依存性のプロセスです。 予想される経過からの逸脱、例えば持続、二次的上昇、または異なるパラメータ間での不一致傾向は、自己限定的な術後経過をたどる患者にも発生する可能性がありますが、臨床的に明らかな合併症より数日前に先行して発生する場合もあります。 その結果、単独の異常値や一過性の上昇は、良性の術後生理学的反応か、病態進展の早期シグナルのいずれかを示す可能性があり、術後直後の段階での解釈は本質的に困難です。

   さらに、術後炎症マーカーの解釈における不確実性は、抗菌薬処方に頻繁に影響を与えます。 非特異的な炎症反応が存在する場合、確認された感染症がなくても、経験的抗菌薬投与の開始や長期継続は一般的です。 この慣行は、抗菌薬の過剰使用、費用増加、および抗菌薬耐性の原因となります。 したがって、術後炎症マーカーの経時的変化に基づく解釈は、早期合併症検出を改善するだけでなく、抗菌薬療法を安全に減量できる患者を特定することで、より合理的な抗菌薬適正使用を支援する可能性があります。

   既存研究のほとんどは、事前に定義された術後の時間点における静的カットオフ値に焦点を当てており、生理学的指標と炎症マーカーの組み合わせた経時的変化には焦点を当てていません。 その結果、術後パラメータの全体的な経時的変化を解釈し、生理的術後炎症と早期に進展する合併症を区別するための臨床医向けのエビデンスは限られています。 この不確実性は、二次的診断検査へのエスカレーションの適切なタイミングに関する決定に直接影響を与えます。

   したがって、時間の経過とともに日常的に収集される生理学的指標と検査マーカーを統合した、包括的な経時的変化に基づく術後回復の評価は、早期リスク層別化と臨床意思決定を改善するために必要です。 DYNAMIC-GI研究は、消化器手術後の術後生理学的指標および炎症性パラメータの経時的変化と、それらと術後合併症との関連を系統的に分析することで、この満たされていないニーズに対処するために設計されました。

   1.2 研究仮説

   本研究は、消化器手術後の術後合併症は、生理学的指標および炎症性マーカーの異常な経時的変化と関連していると仮定します。 具体的には：

   • 術後経過が非合併症の患者は、生理的術後炎症と一致する、一貫性があり自己限定的な回復経過を示す。
   • 術後合併症を発症する患者は、これらのパラメータの持続的、非解消的、または二次的上昇する経過を示す。

   これらの逸脱の大きさと異なるパラメータ間の一貫性の評価は、術後合併症のより早期かつ臨床的に有意義なシグナルを提供し、生理的術後反応と早期に進展する合併症との識別を改善する可能性があります。

   1.3 目的 主要目的： 介入処置または再手術を必要とする消化器（GI）手術後の術後感染性合併症の早期予測を可能にする可能性のある特定の経時的変化パターンを同定すること。

   副次目的

   • 個々のマーカーの相対的信頼性と、異なるマーカーの組み合わせ間での一貫したまたは不一致な上昇の付加価値を評価すること。
   • 炎症マーカーの術後経時的変化パターンが、術後抗菌薬療法の開始、継続、または減量と関連しているかどうかを検討すること。
   • 術後感染性合併症の早期発見のための、経時的変化パターンに基づく予測モデルを開発すること。
   • 経時的変化パターンが以下の要因によって異なるかどうかを検討すること：
     • 異なる外科的介入
     • 予定手術と緊急手術
     • 開腹手術と低侵襲手術アプローチ

2. 研究デザイン

   DYNAMIC-GI研究は、多施設共同、前向き、スナップショット観察コホート研究です。 実験的介入は行われません。 すべてのデータは、日常的な周術期臨床ケアに由来します。 術後管理に変更は生じません。 このデザインにより、高い実現可能性、最小限の倫理的負担、および強力な外的妥当性が確保されます。

3. 方法： 参加者、介入、およびアウトカム

3.1. 研究設定

本研究には、以下のような幅広い参加施設が含まれます：

• 学術または地域基幹病院
• 地域および一般病院 参加施設は、手術件数、症例の組み合わせ、術後ケア経路において異なる可能性があり、意図的に実世界の臨床的多様性を反映しています。

適格な処置には、全身麻酔下での主要な予定または緊急消化器手術で、術後早期合併症のリスクが高いものが含まれます：

• 上部消化管（食道、胃、十二指腸）
• 肝膵胆道手術
• 小腸および大腸手術 局所麻酔下での外科的処置（軟部組織処置、肛門科手術、腹壁手術、食道裂孔修復、開腹探査術、または腸管切除を伴わない癒着剥離を含む）は、対象外とします。 詳細は付録Aを参照してください。

3.2 適格基準

対象基準：

• 年齢 ≥ 18歳
• 予定または緊急の主要消化器手術
• 術後臨床データおよび経時的変化パターンの同定を可能にするための、少なくとも3回以上の術後炎症マーカー測定値の利用可能性

除外基準：

• 術後モニタリングのない処置
• 手術後24時間以内の死亡
• 主要な術後臨床または検査データの欠如

3.3 介入 なし。 これは純粋な観察研究です。

3.4 アウトカム 主要アウトカム： 90日以内の術後感染性合併症の発生（Clavien-Dindoグレード > IIIのいずれかの感染性合併症と定義）。

副次アウトカム：

• 深部または表在性手術部位感染
• 再手術
• ICU再入室
• 30日および90日死亡率
• 入院期間
• 再入院

3.5. 関心のある変数 臨床パラメータ（術前日～退院時まで、利用可能な場合）

• 血圧（収縮期、拡張期、平均）
• 心拍数
• 体温
• 尿量 検査パラメータ（術前日～退院時まで、利用可能な場合）
• 白血球数
• 好中球数
• リンパ球数
• 好中球/リンパ球比
• 血小板数
• INR
• C反応性蛋白
• プロカルシトニン
• 血清クレアチニン
• 血清総ビリルビン
• 血清アミラーゼ
• 血清リパーゼ
• 血清乳酸

3.6. 参加者タイムライン 参加者は3ヶ月間にわたって募集されます。 合併症は介入後90日まで記録されます。

3.7. サンプルサイズ 正式な仮説駆動型のサンプルサイズ計算は必要ありません。 しかし、主要アウトカムが主要術後合併症（Clavien-Dindo > II）であるため、コホートサイズは、経時的変化に基づくモデリングに十分な数のアウトカムイベントを確保するように計画されています。 主要合併症率が約10-15%と仮定すると、1,000-1,500人の患者サンプルで100-225件の主要合併症が得られると予想され、多変量解析および縦断的解析には十分であると考えられます。

アウトカムイベント数は、混合効果モデルや多変量回帰フレームワークを含む経時的変化に基づく解析をサポートし、モデルの過剰適合のリスクを制限し、術後マーカー経時的変化と臨床アウトカム間の関連の安定した推定を確保するのに十分であると考えられます。 計画されたサンプルサイズは、十分な統計的精度を維持しながら、手術アプローチ、手術緊急性、および処置タイプによる探索的サブグループ解析も可能にすると予想されます。

3.8 統計解析 ベースラインの人口統計学的、臨床的、および外科的特性は、記述統計を用いて要約されます。 連続変数は、その分布に基づいて適切に、平均と標準偏差または中央値と四分位範囲として報告されます。 カテゴリ変数は、絶対頻度とパーセンテージとして提示されます。 推定値については、統計的精度を定量化するために95%信頼区間が提供されます。

主要アウトカムは、90日以内の感染性術後合併症の発生（Clavien-Dindoグレード ≥ IIと定義）です。 副次アウトカムには、特定の術後合併症、再介入、ICU再入室、死亡率、および入院期間が含まれます。

術後0日から7日まで毎日収集される術後生理学的指標および検査パラメータは、縦断的測定値として分析されます。 これらのパラメータの経時的変化は、時間経過に伴う被験者内相関を考慮するために患者レベルのランダム効果を組み込んだ混合効果回帰モデルを用いてモデル化されます。 時間は、モデルの適合度と解釈可能性に応じて、カテゴリカルな術後日指標または連続関数のいずれかを用いて柔軟にモデル化されます。 適切な場合には、線形および非線形の傾向の両方が検討されます。

マーカー経時的変化と主要アウトカムとの関連は、時間とアウトカム状態との交互作用項を含めることで評価され、術後合併症のある患者とない患者の間での時間的パターンの比較が可能になります。 多変量モデルは、年齢、性別、ASAスコア、手術タイプ、緊急性（予定対緊急）、および手術アプローチなどの、臨床的に関連性のあるベースライン共変量で調整されます。これらの共変量は、自動選択手順ではなく臨床的関連性に基づいて事前に選択されます。

副次解析では、手術部位感染、腹腔内合併症、再手術の必要性などの特定の合併症に対して、同様のモデリング戦略が適用されます。 関連する場合、時間-イベントアウトカムは、適切な場合には時間依存共変量を考慮したCox比例ハザードモデルを含む生存分析法を用いて分析されます。

探索的解析では、複数の経時的変化を共同でモデル化し、組み合わせたパターンが単一マーカーと比較して識別能を改善するかどうかを評価することで、異なる炎症マーカー間の一致と不一致を評価します。 追加の探索的解析では、マーカー経時的変化と術後抗菌薬開始、継続、または減量との関連を調査します。

欠測データの程度とパターンが記述されます。 解析は主に、欠測がランダムである仮定の下で有効な推論を提供する尤度ベースの混合効果モデルに依存します。 欠測データの程度が大きい場合、多重代入を用いた感度解析が行われる可能性があります。 主要研究アウトカムに直接関連しない共変量やその他の変数に重大な欠測がある場合にも、多重代入が検討されます。

すべての統計的検定は両側検定とし、名目上の有意水準は0.05とします。 本研究の探索的性質を考慮し、正式な多重検定調整は適用せず、結果は適切な注意をもって解釈されます。 統計解析は、Stata（バージョン16以降）およびR（バージョン4.2.0以降）を使用して実行されます。

3.9 募集 DYNAMIC-GIプロジェクトの募集は、その期間を通じて継続的に行われ、外科医、学術コミュニティ、および潜在的なステークホルダーを対象とします。 本研究は現在、外科研究教育協力連合（CARES）によって支持されています。

適切な参加者登録を達成するための戦略には、定期的なニュースレター、更新情報、ソーシャルメディアを通じた宣伝、および国内外の学会でのプロモーションが含まれます。

4 方法： データ収集、管理、および分析

4.1 データ収集方法 登録期間は、2026年9月1日から2026年11月30日までです。 評価のスキームは、研究に参加する施設の標準的な方法に従います。 ベースラインで収集される臨床情報は、消化器手術を受ける患者に対する参加施設の日常的な慣行に従って記録されます。 ベースラインで収集される変数には、付録Bにリストされているものが含まれます。

4.2 データ管理 DYNAMIC-GI研究のデータは、研究者がREDCap環境内に構築された電子データキャプチャーフォーム（eCRF）を使用して収集します。 REDCapは、Good Clinical Practice（GCP）ガイドラインおよびInternational Council for Harmonisation（ICH）に準拠するように設計されており、規制基準への遵守を確保します。 各施設の研究者は、研究に含まれる各患者のデータをREDCapオンラインフォームに入力する責任を負います。

患者個人を特定できるデータ（名前、生年月日、住所、電話番号など）は記録されません。 代わりに、進行識別コードが使用されます。 疫学的、臨床的、および治療関連データは、安全なシステムを通じてアクセス可能なeCRFに収集されます。 eCRFへのリンクは、各参加施設の指定連絡担当者（ローカルリード）に送信され、患者を特定するデータが転送されないようにします。

5. 倫理 本研究は非介入的であり、日常的に収集された臨床データのみに基づきます。 一般データ保護規則（GDPR）、International Council for Harmonisation - Good Clinical Practice（ICH-GCP）原則、ヘルシンキ宣言、および各国の規制に従って実施されます。 倫理委員会の承認は、調整センターで取得され、参加施設では必要に応じて現地の承認または通知が行われます。

観察研究に関する各国の規制に従って、現地の倫理委員会または施設内審査委員会（IRB）による免除が認められない限り、データ収集前にすべての参加患者から書面によるインフォームドコンセントを取得します。 患者には、研究の目的、収集されるデータの性質、データ保護対策、および臨床ケアに影響を与えることなくいつでも同意を撤回する権利について、明確な情報が提供されます。

著作権はICMJE勧告に従い、すべての参加施設の貢献が認められます。