Dynamische postoperatieve trends voor vroege detectie van complicaties na gastro-intestinale chirurgie (DYNAMIC-GI)

1. INTRODUCTIE

   1.1 Achtergrond en Rationale Postoperatieve complicaties komen voor bij ongeveer 10-35% van de patiënten die een gastro-intestinale (GI) operatie ondergaan en zijn geassocieerd met verhoogde morbiditeit, langere ziekenhuisopname, heropnames en mortaliteit. Vroege herkenning van complicaties zoals wondinfecties, intra-abdominale collecties of anastomoselekkage is essentieel om progressie naar sepsis, multi-orgaanfalen en nadelige lange-termijnuitkomsten te voorkomen.

   Postoperatieve surveillance in de routinematige klinische praktijk is gebaseerd op klinische beoordeling, laboratorium ontstekingsmarkers en beeldvormende onderzoeken, waarbij beeldvorming doorgaans wordt gereserveerd als een tweede-lijns onderzoek. Ontstekingsbiomarkers zoals witte bloedcelaantal, C-reactief proteïne (CRP) en procalcitonine (PCT) worden veelvuldig gebruikt als surrogaatindicatoren voor postoperatieve complicaties.

   Echter, postoperatief herstel is een dynamisch, tijdsafhankelijk proces, gekenmerkt door een initiële ontstekingsreactie gevolgd door geleidelijke resolutie. Afwijkingen van dit verwachte traject, zoals persistentie, secundaire stijgingen of tegenstrijdige trends tussen verschillende parameters, kunnen voorkomen bij patiënten met een zelflimiterend postoperatief beloop, maar kunnen ook klinisch duidelijke complicaties enkele dagen voorafgaan. Als gevolg hiervan kunnen geïsoleerde abnormale waarden of voorbijgaande stijgingen ofwel goedaardige postoperatieve fysiologie ofwel vroege signalen van pathologische evolutie vertegenwoordigen, wat interpretatie in de directe postoperatieve fase inherent uitdagend maakt.

   Daarnaast beïnvloedt onzekerheid bij het interpreteren van postoperatieve ontstekingsmarkers vaak het voorschrijven van antimicrobiële middelen. Empirische start of langdurige voortzetting van antibiotica is gebruikelijk bij aanwezigheid van niet-specifieke ontstekingsresponsen, zelfs bij afwezigheid van bevestigde infectie. Deze praktijk draagt bij aan overmatig gebruik van antimicrobiële middelen, verhoogde kosten en antimicrobiële resistentie. Een traject-gebaseerde interpretatie van postoperatieve ontstekingsmarkers kan daarom niet alleen vroege detectie van complicaties verbeteren, maar ook een meer rationeel antimicrobieel stewardship ondersteunen door patiënten te identificeren bij wie antibioticatherapie veilig kan worden gedeëscaleerd.

   De meeste bestaande studies richten zich op statische afkapwaarden op vooraf gedefinieerde postoperatieve tijdstippen, in plaats van op de longitudinale evolutie van gecombineerde fysiologische en ontstekingsmarkers. Bijgevolg is er beperkt bewijs om clinici te begeleiden bij het interpreteren van het algehele traject van postoperatieve parameters en bij het onderscheiden van fysiologische postoperatieve ontsteking van vroeg evoluerende complicaties. Deze onzekerheid beïnvloedt direct beslissingen over het juiste tijdstip voor escalatie naar tweede-lijns diagnostische onderzoeken.

   Daarom is een uitgebreide traject-gebaseerde evaluatie van postoperatief herstel nodig, waarbij routinematig verzamelde fysiologische en laboratoriummarkers over de tijd worden geïntegreerd, om vroege risicostratificatie en klinische besluitvorming te verbeteren. De DYNAMIC-GI studie is ontworpen om deze onvervulde behoefte aan te pakken door systematisch de temporele evolutie van postoperatieve fysiologische en ontstekingsparameters en hun associatie met postoperatieve complicaties na GI-chirurgie te analyseren.

   1.2 Studiehypothese

   De studie veronderstelt dat postoperatieve complicaties na GI-chirurgie geassocieerd zijn met abnormale temporele trajecten van fysiologische en ontstekingsmarkers. Specifiek:

   • Patiënten met een ongecompliceerd postoperatief beloop vertonen coherente, zelflimiterende hersteltrajecten, consistent met fysiologische postoperatieve ontsteking.
   • Patiënten die postoperatieve complicaties ontwikkelen tonen persistente, niet-resolerende of secundair stijgende trajecten van deze parameters.

   Beoordeling van de grootte van deze afwijkingen en de coherentie tussen verschillende parameters kan eerdere en klinisch betekenisvollere signalen van postoperatieve complicaties opleveren, waardoor discriminatie tussen fysiologische postoperatieve responsen en vroeg evoluerende complicaties verbetert.

   1.3 Doelstellingen Primaire Doelstelling: specifieke trajectpatronen identificeren die vroege voorspelling van postoperatieve infectieuze complicaties na gastro-intestinale (GI) chirurgie die interventionele procedures of reoperatie vereisen, mogelijk kunnen maken.

   Secundaire Doelstellingen

   • De relatieve betrouwbaarheid van individuele markers en de toegevoegde waarde van consistente of tegenstrijdige verhogingen over verschillende combinaties van markers te beoordelen.
   • Te onderzoeken of postoperatieve trajectpatronen van ontstekingsmarkers geassocieerd zijn met de start, voortzetting of deëscalatie van postoperatieve antibioticatherapie.
   • Predictieve modellen te ontwikkelen op basis van trajectpatronen voor de vroege detectie van postoperatieve infectieuze complicaties.

   • Te onderzoeken of trajectpatronen verschillen volgens:

     • Verschillende chirurgische interventies
     • Elektieve versus urgente chirurgie
     • Open versus minimaal invasieve chirurgische benaderingen

2. STUDIEOPZET

   De DYNAMIC-GI studie is een multidisciplinair, prospectief, momentopname observationeel cohortonderzoek. Er zal geen experimentele interventie worden toegepast. Alle data zijn afkomstig uit routinematige perioperatieve klinische zorg. Er zullen geen wijzigingen in postoperatief management plaatsvinden. Dit ontwerp zorgt voor hoge haalbaarheid, minimale ethische belasting en sterke externe validiteit.

3. METHODEN: DEELNEMERS, INTERVENTIES EN UITKOMSTEN

3.1. Studieomgeving

De studie zal een breed scala aan deelnemende centra omvatten, zoals:

• Academische of regionale referentieziekenhuizen
• Regionale en algemene ziekenhuizen Deelnemende centra kunnen verschillen in chirurgisch volume, casemix en postoperatieve zorgpaden, met opzet reflecterend op real-world klinische heterogeniteit.

In aanmerking komende procedures omvatten grote elektieve of urgente GI-chirurgie onder algehele anesthesie, met een hoger risico op vroege postoperatieve complicaties, betreffende:

• Bovenste GI-tract (oesofagus, maag, duodenum)
• Hepato-pancreato-biliaire chirurgie
• Dunne darm en colorectale chirurgie Chirurgische procedures onder lokale anesthesie, inclusief weke delen procedures, proctologische interventies, buikwandchirurgie, hiatushernia reparatie, exploratieve laparotomie, of adhesiolyse bij afwezigheid van darmresectie, worden niet overwogen voor inclusie. Zie Appendix A voor aanvullende informatie.

3.2 In- en Exclusiecriteria

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Elektieve of urgente grote GI-chirurgie
• Beschikbaarheid van postoperatieve klinische data en ten minste drie postoperatieve metingen van ontstekingsmarkers om trajectpatronen te kunnen identificeren

Exclusiecriteria:

• Procedures zonder postoperatieve monitoring
• Overlijden binnen 24 uur na chirurgie
• Afwezigheid van essentiële postoperatieve klinische of laboratoriumdata

3.3 Interventies Geen. Dit is een puur observationele studie.

3.4 Uitkomsten Primaire Uitkomst: Voorkomen van postoperatieve infectieuze complicaties binnen 90 dagen, gedefinieerd als elke infectieuze complicatie Clavien-Dindo graad > III.

Secundaire Uitkomsten:

• Diepe of oppervlakkige wondinfectie
• Reoperatie
• Heropname IC
• 30- en 90-dagen mortaliteit
• Lengte van ziekenhuisopname
• Heropname ziekenhuis

3.5. Variabelen van belang Klinische Parameters (Dagelijks Preoperatief - POD 0 tot ontslag indien beschikbaar)

• Bloeddruk (systolisch, diastolisch, gemiddeld)
• Hartslag
• Lichaamstemperatuur
• Urineproductie Laboratoriumparameters (Dagelijks Preoperatief - POD 0 tot ontslag indien beschikbaar)
• Witte bloedcelaantal
• Neutrofielaantal
• Lymfocytaantal
• Neutrofiel-lymfocytenratio
• Bloedplaatjesaantal
• INR
• C-reactief proteïne
• Procalcitonine
• Serumcreatinine
• Serum totaal bilirubine
• Serum amylase
• Serum lipase
• Serum lactaat

3.6. Tijdlijn deelnemers Deelnemers worden geworven gedurende een periode van 3 maanden. Complicaties worden geregistreerd tot 90 dagen na de interventie.

3.7. Steekproefomvang Geen formele hypothese-gedreven steekproefomvangberekening is vereist. Echter, omdat de primaire uitkomst belangrijke postoperatieve complicaties (Clavien-Dindo > II) is, is de cohortgrootte gepland om een adequaat aantal uitkomstgebeurtenissen voor traject-gebaseerde modellering te waarborgen. Uitgaande van een belangrijke complicatiefrequentie van ongeveer 10-15%, wordt verwacht dat een steekproef van 1.000-1.500 patiënten 100-225 belangrijke complicaties oplevert, wat voldoende zou moeten zijn voor multivariabele en longitudinale analyses.

Het aantal uitkomstgebeurtenissen wordt als adequaat beschouwd om traject-gebaseerde analyses te ondersteunen, inclusief mixed-effects modellen en multivariabele regressiekaders, terwijl het risico op overfitting van modellen wordt beperkt en stabiele schatting van associaties tussen postoperatieve markertrajecten en klinische uitkomsten wordt gewaarborgd. De geplande steekproefomvang wordt ook verwacht om exploratieve subgroepanalyses per chirurgische benadering, urgentie van chirurgie en proceduretype mogelijk te maken, terwijl voldoende statistische precisie behouden blijft.

3.8 Statistische analyse Baseline demografische, klinische en chirurgische kenmerken worden samengevat met behulp van beschrijvende statistiek. Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik, naar gelang hun verdeling. Categorische variabelen worden gepresenteerd als absolute frequenties en percentages. Voor schattingen worden 95% betrouwbaarheidsintervallen verstrekt om statistische precisie te kwantificeren.

De primaire uitkomst is het optreden van infectieuze postoperatieve complicaties binnen 90 dagen, gedefinieerd als Clavien-Dindo graad ≥ II. Secundaire uitkomsten omvatten specifieke postoperatieve complicaties, re-interventies, IC-heropname, mortaliteit en opnameduur.

Postoperatieve fysiologische en laboratoriumparameters die dagelijks zijn verzameld van postoperatieve dag 0 tot dag 7 worden geanalyseerd als longitudinale metingen. Temporele trajecten van deze parameters worden gemodelleerd met behulp van mixed-effects regressiemodellen, waarbij patiënt-niveau random effects worden opgenomen om voor within-subject correlatie over de tijd te corrigeren. Tijd wordt flexibel gemodelleerd, met behulp van categorische postoperatieve dagindicatoren of continue functies, afhankelijk van model fit en interpreteerbaarheid. Zowel lineaire als niet-lineaire trends worden waar passend onderzocht.

Associaties tussen markertrajecten en de primaire uitkomst worden beoordeeld door interactietermen tussen tijd en uitkomststatus op te nemen, waardoor vergelijking van temporele patronen tussen patiënten met en zonder postoperatieve complicaties mogelijk wordt. Multivariabele modellen corrigeren voor klinisch relevante baseline covariaten, waaronder leeftijd, geslacht, ASA score, type chirurgie, urgentie (elektief versus urgent) en chirurgische benadering, a priori geselecteerd op basis van klinische relevantie in plaats van geautomatiseerde selectieprocedures.

Voor secundaire analyses worden vergelijkbare modelleringsstrategieën toegepast op specifieke complicaties zoals wondinfectie, intra-abdominale complicaties en behoefte aan reoperatie. Time-to-event uitkomsten, waar relevant, worden geanalyseerd met behulp van overlevingsmethoden, inclusief Cox proportional hazards modellen, waarbij tijd-variërende covariaten worden overwogen waar passend.

Exploratieve analyses beoordelen concordantie en discordantie tussen verschillende ontstekingsmarkers door meerdere trajecten gezamenlijk te modelleren en te evalueren of gecombineerde patronen verbeterde discriminatie bieden vergeleken met enkele markers. Aanvullende exploratieve analyses onderzoeken de associatie tussen markertrajecten en postoperatieve antibioticastart, voortzetting of deëscalatie.

De omvang en patronen van ontbrekende data worden beschreven. Analyses baseren zich primair op likelihood-gebaseerde mixed-effects modellen, die valide inferentie bieden onder de missing-at-random aanname. Sensitiviteitsanalyses met behulp van multiple imputatie kunnen worden uitgevoerd als de omvang van ontbrekende data substantieel is. In geval van significante missingness in covariaten of andere variabelen niet direct gerelateerd aan de primaire studie-uitkomsten, wordt ook multiple imputatie overwogen.

Alle statistische toetsen zijn tweezijdig, met een nominaal significantieniveau van 0,05. Gezien het exploratieve karakter van de studie wordt geen formele multiple-testing correctie toegepast en worden resultaten met gepaste voorzichtigheid geïnterpreteerd. Statistische analyses worden uitgevoerd met Stata (versie 16 of later) en R (versie 4.2.0 of later).

3.9 Werving Werving voor het DYNAMIC-GI project zal continu zijn gedurende de looptijd, gericht op chirurgen, academische gemeenschappen en potentiële belanghebbenden. De studie wordt momenteel onderschreven door de Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Strategieën om adequate deelnemersinclusie te bereiken omvatten regelmatige nieuwsbrieven, updates en promotie via sociale media, evenals nationale en internationale conferenties.

4 METHODEN: DATA VERZAMELING, MANAGEMENT EN ANALYSE

4.1 Dataverzamelingsmethoden De duur van inclusie loopt van 1 september 2026 tot 30 november 2026. Het evaluatieschema volgt de standaardmethoden van het aan de studie deelnemende centrum. Klinische informatie verzameld bij baseline wordt geregistreerd volgens de routinematige praktijk in deelnemende centra voor patiënten die GI-chirurgie ondergaan. De bij baseline verzamelde variabelen omvatten die vermeld in Appendix B.

4.2 Data Management Data voor de DYNAMIC-GI studie worden verzameld door onderzoekers met behulp van een elektronisch data capture formulier (eCRF) gebouwd binnen de REDCap omgeving. REDCap is ontworpen om te voldoen aan Good Clinical Practice (GCP) richtlijnen en de International Council for Harmonisation (ICH), waardoor naleving van regelgevende standaarden wordt gewaarborgd. Elke lokale onderzoeker is verantwoordelijk voor het invoeren van data in een REDCap online formulier voor elke patiënt die in de studie is opgenomen.

Persoonlijke patiënt-identificerende data (naam, geboortedatum, adres, telefoonnummer, etc.) worden niet geregistreerd. In plaats daarvan wordt een progressieve identificatiecode gebruikt. Epidemiologische, klinische en behandeling-gerelateerde data worden verzameld in het eCRF, dat toegankelijk is via een beveiligd systeem. Een link naar het eCRF wordt verzonden naar een aangewezen contactpersoon (Local Lead) bij elk deelnemend centrum, zodat geen patiënt-identificerende data worden overgedragen.

5. ETHIEK De studie is niet-interventioneel en uitsluitend gebaseerd op routinematig verzamelde klinische data. Deze wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG), International Council for Harmonisation - Good Clinical Practice (ICH-GCP) principes, de Verklaring van Helsinki en nationale regelgeving. Ethische commissie goedkeuring wordt verkregen bij het coördinerende centrum, met lokale goedkeuring of melding zoals vereist bij deelnemende centra.

Schriftelijk geïnformeerde toestemming wordt verkregen van alle deelnemende patiënten vóór dataverzameling, tenzij een ontheffing wordt verleend door de lokale Ethische Commissie of Institutional Review Board (IRB) in overeenstemming met nationale regelgeving voor observationele studies. Patiënten ontvangen duidelijke informatie over het doel van de studie, de aard van de verzamelde data, gegevensbeschermingsmaatregelen en hun recht om toestemming op elk moment in te trekken zonder dat dit hun klinische zorg beïnvloedt.

Auteurschap volgt de ICMJE aanbevelingen, met erkenning van alle deelnemende centra.