Dynamiczne trendy pooperacyjne dla wczesnego wykrywania powikłań po operacji przewodu pokarmowego (DYNAMIC-GI)

1. WPROWADZENIE

   1.1 Tło i uzasadnienie Powikłania pooperacyjne występują u około 10–35% pacjentów poddawanych operacjom przewodu pokarmowego i wiążą się ze zwiększoną zachorowalnością, wydłużonym pobytem w szpitalu, ponownymi przyjęciami oraz śmiertelnością. Wczesne rozpoznanie powikłań, takich jak zakażenie miejsca operacyjnego, zbiorniki wewnątrzbrzuszne lub nieszczelność zespolenia, jest niezbędne, aby zapobiec progresji do sepsy, niewydolności wielonarządowej i niekorzystnych odległych wyników.

   Nadzór pooperacyjny w rutynowej praktyce klinicznej opiera się na ocenie klinicznej, laboratoryjnych markerach zapalnych i badaniach obrazowych, przy czym badania obrazowe są zwykle zarezerwowane jako badania drugiego poziomu. Biomarkery zapalne, takie jak liczba białych krwinek, białko C-reaktywne (CRP) i prokalcytonina (PCT), są powszechnie stosowane jako zastępcze wskaźniki powikłań pooperacyjnych.

   Jednak powrót do zdrowia po operacji jest dynamicznym, zależnym od czasu procesem, charakteryzującym się początkową odpowiedzią zapalną, po której następuje stopniowa jej redukcja. Odchylenia od tego oczekiwanego przebiegu, takie jak utrzymywanie się, wtórne wzrosty lub niespójne trendy w różnych parametrach, mogą wystąpić u pacjentów z samoograniczającymi się przebiegami pooperacyjnymi, ale mogą również poprzedzać klinicznie jawne powikłania o kilka dni. W rezultacie izolowane nieprawidłowe wartości lub przejściowe wzrosty mogą reprezentować zarówno łagodną fizjologię pooperacyjną, jak i wczesne sygnały ewolucji patologicznej, co sprawia, że interpretacja w bezpośrednim okresie pooperacyjnym jest z natury trudna.

   Ponadto niepewność w interpretacji markerów zapalnych po operacji często wpływa na przepisywanie leków przeciwdrobnoustrojowych. Empiryczne rozpoczęcie lub przedłużone kontynuowanie antybiotykoterapii jest powszechne w obecności niespecyficznych odpowiedzi zapalnych, nawet przy braku potwierdzonego zakażenia. Ta praktyka przyczynia się do nadużywania środków przeciwdrobnoustrojowych, zwiększonych kosztów i oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Interpretacja oparta na trajektoriach markerów zapalnych po operacji może zatem nie tylko poprawić wczesne wykrywanie powikłań, ale także wspierać bardziej racjonalne zarządzanie antybiotykami poprzez identyfikację pacjentów, u których terapię antybiotykową można bezpiecznie zredukować.

   W większości istniejących badań skupiono się na statycznych wartościach odcięcia w z góry określonych punktach czasowych po operacji, a nie na długoterminowej ewolucji połączonych markerów fizjologicznych i zapalnych. W konsekwencji istnieją ograniczone dowody, które mogłyby pomóc klinicystom w interpretacji ogólnej trajektorii parametrów pooperacyjnych oraz w odróżnieniu fizjologicznego zapalenia pooperacyjnego od wczesnych rozwijających się powikłań. Ta niepewność bezpośrednio wpływa na decyzje dotyczące odpowiedniego czasu eskalacji do badań diagnostycznych drugiego poziomu.

   Dlatego potrzebna jest kompleksowa ocena powrotu do zdrowia po operacji oparta na trajektoriach, integrująca rutynowo zbierane markery fizjologiczne i laboratoryjne w czasie, aby poprawić wczesną stratyfikację ryzyka i podejmowanie decyzji klinicznych. Badanie DYNAMIC-GI zostało zaprojektowane, aby odpowiedzieć na tę niezaspokojoną potrzebę poprzez systematyczną analizę czasowej ewolucji parametrów fizjologicznych i zapalnych po operacji oraz ich związku z powikłaniami pooperacyjnymi po operacjach przewodu pokarmowego.

   1.2 Hipoteza badawcza

   Badanie zakłada, że powikłania pooperacyjne po operacjach przewodu pokarmowego są związane z nieprawidłowymi trajektoriami czasowymi markerów fizjologicznych i zapalnych. Konkretnie:

   • Pacjenci z niepowikłanym przebiegiem pooperacyjnym wykazują spójne, samoograniczające się trajektorie powrotu do zdrowia, zgodne z fizjologicznym zapaleniem pooperacyjnym.
   • Pacjenci, u których rozwijają się powikłania pooperacyjne, wykazują utrzymujące się, nieustępujące lub wtórnie rosnące trajektorie tych parametrów.

   Ocena wielkości tych odchyleń i spójności między różnymi parametrami może zapewnić wcześniejsze i bardziej klinicznie znaczące sygnały powikłań pooperacyjnych, poprawiając rozróżnienie między fizjologicznymi odpowiedziami pooperacyjnymi a wczesnymi rozwijającymi się powikłaniami.

   1.3 Cele Cel główny: zidentyfikowanie specyficznych wzorców trajektorii, które mogą umożliwić wczesne przewidywanie pooperacyjnych powikłań infekcyjnych po operacjach przewodu pokarmowego wymagających procedur interwencyjnych lub reoperacji.

   Cele drugorzędne

   • Ocena względnej wiarygodności poszczególnych markerów oraz dodatkowej wartości spójnych lub niespójnych podwyższeń w różnych kombinacjach markerów.
   • Zbadanie, czy wzorce trajektorii markerów zapalnych po operacji są związane z rozpoczęciem, kontynuacją lub redukcją pooperacyjnej antybiotykoterapii.
   • Opracowanie modeli predykcyjnych opartych na wzorcach trajektorii do wczesnego wykrywania pooperacyjnych powikłań infekcyjnych.

   • Zbadanie, czy wzorce trajektorii różnią się w zależności od:

     • Różnych interwencji chirurgicznych
     • Operacji planowych a pilnych
     • Otwartych a małoinwazyjnych podejść chirurgicznych

2. PROJEKT BADANIA

   Badanie DYNAMIC-GI jest wieloośrodkowym, prospektywnym, przekrojowym obserwacyjnym badaniem kohortowym. Nie zostanie zastosowana żadna interwencja eksperymentalna. Wszystkie dane pochodzą z rutynowej opieki klinicznej okołooperacyjnej. Nie nastąpią żadne zmiany w postępowaniu pooperacyjnym. Ten projekt zapewnia wysoką wykonalność, minimalne obciążenie etyczne i silną ważność zewnętrzną.

3. METODY: UCZESTNICY, INTERWENCJE I WYNIKI

3.1. Miejsce badania

Badanie obejmie szeroki zakres uczestniczących ośrodków, takich jak:

• Szpitale akademickie lub szpitale skierowań z oddziałami podstawowej opieki zdrowotnej
• Szpitale regionalne i ogólne Uczestniczące ośrodki mogą różnić się wolumenem chirurgicznym, mieszanką przypadków i ścieżkami opieki pooperacyjnej, celowo odzwierciedlając rzeczywistą heterogeniczność kliniczną.

Kwalifikujące się procedury obejmą planowe lub pilne poważne operacje przewodu pokarmowego w znieczuleniu ogólnym, o wyższym ryzyku wczesnych powikłań pooperacyjnych, obejmujące:

• Górny odcinek przewodu pokarmowego (przełyk, żołądek, dwunastnica)
• Chirurgię wątrobowo-trzustkowo-żółciową
• Chirurgię jelita cienkiego i jelita grubego Procedury chirurgiczne w znieczuleniu miejscowym, w tym zabiegi na tkankach miękkich, interwencje proktologiczne, chirurgię ściany brzucha, naprawę przepukliny rozworu przełykowego, laparotomię zwiadowczą lub adhezjolizę przy braku resekcji jelita, nie będą brane pod uwagę do włączenia. Zobacz Załącznik A, aby uzyskać dodatkowe informacje.

3.2 Kryteria kwalifikacyjne

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Planowa lub pilna poważna operacja przewodu pokarmowego
• Dostępność danych klinicznych po operacji oraz co najmniej trzech pomiarów markerów zapalnych po operacji, aby umożliwić identyfikację wzorców trajektorii

Kryteria wykluczenia:

• Procedury bez monitorowania pooperacyjnego
• Zgon w ciągu 24 godzin po operacji
• Brak kluczowych danych klinicznych lub laboratoryjnych po operacji

3.3 Interwencje Brak. Jest to badanie czysto obserwacyjne.

3.4 Wyniki Wynik główny: Wystąpienie pooperacyjnych powikłań infekcyjnych w ciągu 90 dni, zdefiniowanych jako jakiekolwiek powikłanie infekcyjne o stopniu Clavien-Dindo > III.

Wyniki drugorzędne:

• Głębokie lub powierzchowne zakażenie miejsca operacyjnego
• Reoperacja
• Ponowne przyjęcie na OIT
• Śmiertelność 30- i 90-dniowa
• Długość pobytu w szpitalu
• Ponowne przyjęcie do szpitala

3.5. Zmienne zainteresowania Parametry kliniczne (codziennie przedoperacyjnie - dzień 0 po operacji do wypisu, gdy dostępne)

• Ciśnienie krwi (skurczowe, rozkurczowe, średnie)
• Częstość akcji serca
• Temperatura ciała
• Wydalanie moczu Parametry laboratoryjne (codziennie przedoperacyjnie - dzień 0 po operacji do wypisu, gdy dostępne)
• Liczba białych krwinek
• Liczba neutrofili
• Liczba limfocytów
• Stosunek neutrofili do limfocytów
• Liczba płytek krwi
• INR
• Białko C-reaktywne
• Prokalcytonina
• Kreatynina w surowicy
• Całkowita bilirubina w surowicy
• Amylaza w surowicy
• Lipaza w surowicy
• Mleczan w surowicy

3.6. Harmonogram uczestników Uczestnicy będą rekrutowani przez okres 3 miesięcy. Powikłania będą rejestrowane do 90 dni po interwencji.

3.7. Wielkość próby Nie jest wymagane formalne obliczenie wielkości próby oparte na hipotezie. Jednak ponieważ wynikiem głównym są poważne powikłania pooperacyjne (Clavien-Dindo > II), wielkość kohorty jest planowana tak, aby zapewnić odpowiednią liczbę zdarzeń wynikowych do modelowania opartego na trajektoriach. Zakładając, że wskaźnik poważnych powikłań wynosi około 10–15%, próba 1000–1500 pacjentów powinna dać 100–225 poważnych powikłań, co powinno wystarczyć do analiz wielozmiennych i podłużnych.

Liczba zdarzeń wynikowych jest uważana za wystarczającą do wsparcia analiz opartych na trajektoriach, w tym modeli efektów mieszanych i ram regresji wielozmiennej, przy jednoczesnym ograniczeniu ryzyka przeuczenia modelu i zapewnieniu stabilnego oszacowania związków między trajektoriami markerów pooperacyjnych a wynikami klinicznymi. Planowana wielkość próby powinna również umożliwić eksploracyjne analizy podgrup według podejścia chirurgicznego, pilności operacji i rodzaju procedury, przy zachowaniu wystarczającej precyzji statystycznej.

3.8 Analiza statystyczna Podstawowe cechy demograficzne, kliniczne i chirurgiczne zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe lub mediana i zakres międzykwartylowy, odpowiednio, w oparciu o ich rozkład. Zmienne kategorialne zostaną przedstawione jako bezwzględne częstości i procenty. Dla oszacowań zostaną podane 95% przedziały ufności w celu określenia precyzji statystycznej.

Wynikiem głównym jest wystąpienie infekcyjnych powikłań pooperacyjnych w ciągu 90 dni, zdefiniowanych jako stopień Clavien-Dindo ≥ II. Wyniki drugorzędne obejmują specyficzne powikłania pooperacyjne, ponowne interwencje, ponowne przyjęcie na OIT, śmiertelność i długość pobytu.

Fizjologiczne i laboratoryjne parametry pooperacyjne zbierane codziennie od dnia 0 po operacji do dnia 7 będą analizowane jako miary podłużne. Trajektorie czasowe tych parametrów będą modelowane za pomocą modeli regresji efektów mieszanych, włączając losowe efekty na poziomie pacjenta, aby uwzględnić korelację wewnątrzpodmiotową w czasie. Czas będzie modelowany elastycznie, przy użyciu kategorialnych wskaźników dnia pooperacyjnego lub funkcji ciągłych, w zależności od dopasowania modelu i interpretowalności. Zarówno trendy liniowe, jak i nieliniowe będą badane tam, gdzie to właściwe.

Związki między trajektoriami markerów a wynikiem głównym będą oceniane poprzez włączenie terminów interakcji między czasem a statusem wyniku, umożliwiając porównanie wzorców czasowych między pacjentami z powikłaniami pooperacyjnymi i bez nich. Modele wielozmienne będą dostosowywać się do klinicznie istotnych zmiennych towarzyszących wyjściowych, w tym wieku, płci, wyniku ASA, rodzaju operacji, pilności (planowa a pilna) i podejścia chirurgicznego, wybranych z góry na podstawie istotności klinicznej, a nie automatycznych procedur selekcji.

Do analiz drugorzędnych zostaną zastosowane podobne strategie modelowania dla specyficznych powikłań, takich jak zakażenie miejsca operacyjnego, powikłania wewnątrzbrzuszne i konieczność reoperacji. Wyniki czasowe, tam gdzie to istotne, będą analizowane przy użyciu metod przeżycia, w tym modeli proporcjonalnego hazardu Coxa, z uwzględnieniem zmiennych towarzyszących zmieniających się w czasie, gdy jest to właściwe.

Analizy eksploracyjne ocenią zgodność i niezgodność między różnymi markerami zapalnymi poprzez wspólne modelowanie wielu trajektorii i ocenę, czy połączone wzorce zapewniają lepszą dyskryminację w porównaniu z pojedynczymi markerami. Dodatkowe analizy eksploracyjne zbadają związek między trajektoriami markerów a rozpoczęciem, kontynuacją lub redukcją antybiotykoterapii pooperacyjnej.

Zostanie opisany zakres i wzorce brakujących danych. Analizy będą przede wszystkim opierać się na modelach efektów mieszanych opartych na wiarygodności, które zapewniają ważne wnioskowanie przy założeniu braku danych losowych. Analizy wrażliwości z wykorzystaniem wielokrotnego imputowania mogą być przeprowadzone, jeśli zakres brakujących danych jest znaczący. W przypadkach znacznego braku danych w zmiennych towarzyszących lub innych zmiennych niebezpośrednio związanych z głównymi wynikami badania, również zostanie rozważone wielokrotne imputowanie.

Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne, z nominalnym poziomem istotności 0,05. Biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter badania, nie zostanie zastosowana formalna korekta dla wielokrotnego testowania, a wyniki będą interpretowane z odpowiednią ostrożnością. Analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu Stata (wersja 16 lub nowsza) i R (wersja 4.2.0 lub nowsza).

3.9 Rekrutacja Rekrutacja do projektu DYNAMIC-GI będzie ciągła przez cały okres jego trwania, skierowana do chirurgów, społeczności akademickich i potencjalnych interesariuszy. Badanie jest obecnie popierane przez Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Strategie osiągnięcia odpowiedniej rekrutacji uczestników będą obejmować regularne biuletyny, aktualizacje i promocję poprzez media społecznościowe, a także krajowe i międzynarodowe konferencje.

4 METODY: ZBIERANIE, ZARZĄDZANIE I ANALIZA DANYCH

4.1 Metody zbierania danych Okres rekrutacji będzie trwał od 1 września 2026 r. do 30 listopada 2026 r. Schemat ocen będzie zgodny ze standardowymi metodami ośrodka uczestniczącego w badaniu. Informacje kliniczne zebrane na początku będą rejestrowane zgodnie z rutynową praktyką w uczestniczących ośrodkach dla pacjentów poddawanych operacjom przewodu pokarmowego. Zmienne zebrane na początku będą obejmować te wymienione w Załączniku B.

4.2 Zarządzanie danymi Dane dla badania DYNAMIC-GI będą zbierane przez badaczy przy użyciu elektronicznego formularza przechwytywania danych (eCRF) zbudowanego w środowisku REDCap. REDCap jest zaprojektowany zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji (ICH), zapewniając przestrzeganie standardów regulacyjnych. Każdy lokalny badacz będzie odpowiedzialny za wprowadzanie danych do formularza online REDCap dla każdego pacjenta włączonego do badania.

Osobiste dane identyfikujące pacjenta (imię i nazwisko, data urodzenia, adres, numer telefonu itp.) nie będą rejestrowane. Zamiast tego zostanie użyty progresywny kod identyfikacyjny. Dane epidemiologiczne, kliniczne i związane z leczeniem będą zbierane w eCRF, do którego można uzyskać dostęp przez bezpieczny system. Link do eCRF zostanie wysłany do wyznaczonej osoby kontaktowej (lokalny lider) w każdym uczestniczącym ośrodku, zapewniając, że żadne dane identyfikujące pacjenta nie są przesyłane.

5. ETYKA Badanie jest nieinterwencyjne i opiera się wyłącznie na rutynowo zbieranych danych klinicznych. Będzie przeprowadzane zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych (RODO), zasadami Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji – Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP), Deklaracją Helsińską i przepisami krajowymi. Zostanie uzyskana zgoda komisji etycznej w ośrodku koordynującym, z lokalną zgodą lub powiadomieniem, jeśli wymagane, w uczestniczących ośrodkach.

Pisemną świadomą zgodę uzyska się od wszystkich uczestniczących pacjentów przed zbieraniem danych, chyba że lokalna Komisja Etyczna lub Instytucjonalna Komisja Rewizyjna (IRB) przyzna zwolnienie zgodnie z przepisami krajowymi dla badań obserwacyjnych. Pacjenci otrzymają jasne informacje dotyczące celu badania, charakteru zbieranych danych, środków ochrony danych i ich prawa do wycofania zgody w dowolnym momencie bez wpływu na ich opiekę kliniczną.

Autorstwo będzie zgodne z zaleceniami ICMJE, z uznaniem wszystkich uczestniczących ośrodków.