Tendances Postopératoires Dynamiques pour la Détection Précoce des Complications Après la Chirurgie Gastro-Intestinale (DYNAMIC-GI)

1. INTRODUCTION

   1.1 Contexte et justification Les complications postopératoires surviennent chez environ 10 à 35 % des patients subissant une chirurgie gastro-intestinale (GI) et sont associées à une morbidité accrue, une hospitalisation prolongée, des réadmissions et une mortalité. La détection précoce de complications telles que l'infection du site opératoire, les collections intra-abdominales ou la fuite anastomotique est essentielle pour prévenir leur progression vers un sepsis, une défaillance multiviscérale et des issues défavorables à long terme.

   La surveillance postopératoire en pratique clinique courante repose sur l'évaluation clinique, les marqueurs inflammatoires biologiques et les examens d'imagerie, l'imagerie étant généralement réservée comme investigation de second niveau. Les biomarqueurs inflammatoires tels que la numération leucocytaire, la protéine C-réactive (CRP) et la procalcitonine (PCT) sont largement utilisés comme indicateurs indirects de complications postopératoires.

   Cependant, la récupération postopératoire est un processus dynamique et dépendant du temps, caractérisé par une réponse inflammatoire initiale suivie d'une résolution graduelle. Des écarts par rapport à cette trajectoire attendue, tels qu'une persistance, des élévations secondaires ou des tendances discordantes entre différents paramètres, peuvent survenir chez des patients ayant une évolution postopératoire spontanément résolutive, mais peuvent également précéder de plusieurs jours des complications cliniquement apparentes. En conséquence, des valeurs anormales isolées ou des augmentations transitoires peuvent soit représenter une physiologie postopératoire bénigne, soit des signaux précoces d'évolution pathologique, rendant l'interprétation dans la phase postopératoire immédiate intrinsèquement difficile.

   De plus, l'incertitude dans l'interprétation des marqueurs inflammatoires postopératoires influence fréquemment la prescription d'antimicrobiens. L'initiation empirique ou la prolongation d'antibiotiques est courante en présence de réponses inflammatoires non spécifiques, même en l'absence d'infection confirmée. Cette pratique contribue à la surutilisation des antimicrobiens, à l'augmentation des coûts et à l'antibiorésistance. Une interprétation basée sur la trajectoire des marqueurs inflammatoires postopératoires pourrait donc non seulement améliorer la détection précoce des complications, mais aussi soutenir une gestion plus rationnelle des antimicrobiens en identifiant les patients chez qui l'antibiothérapie pourrait être réduite en toute sécurité.

   La plupart des études existantes se concentrent sur des valeurs seuils statiques à des moments postopératoires prédéfinis, plutôt que sur l'évolution longitudinale des marqueurs physiologiques et inflammatoires combinés. Par conséquent, les preuves pour guider les cliniciens dans l'interprétation de la trajectoire globale des paramètres postopératoires et dans la distinction entre l'inflammation postopératoire physiologique et les complications évolutives précoces sont limitées. Cette incertitude affecte directement les décisions concernant le moment approprié pour intensifier les investigations diagnostiques de second niveau.

   Par conséquent, une évaluation complète basée sur la trajectoire de la récupération postopératoire, intégrant au fil du temps les marqueurs physiologiques et biologiques recueillis en routine, est nécessaire pour améliorer la stratification précoce du risque et la prise de décision clinique. L'étude DYNAMIC-GI a été conçue pour répondre à ce besoin non satisfait en analysant systématiquement l'évolution temporelle des paramètres physiologiques et inflammatoires postopératoires et leur association avec les complications postopératoires après chirurgie GI.

   1.2 Hypothèse de l'étude

   L'étude émet l'hypothèse que les complications postopératoires après chirurgie GI sont associées à des trajectoires temporelles anormales des marqueurs physiologiques et inflammatoires. Spécifiquement :

   • Les patients ayant une évolution postopératoire non compliquée présentent des trajectoires de récupération cohérentes et spontanément résolutives, compatibles avec une inflammation postopératoire physiologique.
   • Les patients qui développent des complications postopératoires démontrent des trajectoires persistantes, non résolutives ou en élévation secondaire de ces paramètres.

   L'évaluation de l'ampleur de ces écarts et de la cohérence entre différents paramètres peut fournir des signaux plus précoces et plus pertinents cliniquement des complications postopératoires, améliorant la discrimination entre les réponses postopératoires physiologiques et les complications évolutives précoces.

   1.3 Objectifs Objectif principal : identifier des schémas de trajectoire spécifiques pouvant permettre la prédiction précoce des complications infectieuses postopératoires après chirurgie gastro-intestinale (GI) nécessitant des procédures interventionnelles ou une réintervention.

   Objectifs secondaires

   • Évaluer la fiabilité relative des marqueurs individuels et la valeur ajoutée des élévations cohérentes ou discordantes entre différentes combinaisons de marqueurs.
   • Explorer si les schémas de trajectoire postopératoire des marqueurs inflammatoires sont associés à l'initiation, la poursuite ou la réduction de l'antibiothérapie postopératoire.
   • Développer des modèles prédictifs basés sur les schémas de trajectoire pour la détection précoce des complications infectieuses postopératoires.

   • Explorer si les schémas de trajectoire diffèrent selon :

     • Différentes interventions chirurgicales
     • Chirurgie programmée versus urgente
     • Approches chirurgicales ouvertes versus mini-invasives

2. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

   L'étude DYNAMIC-GI est une étude de cohorte observationnelle prospective instantanée multicentrique. Aucune intervention expérimentale ne sera appliquée. Toutes les données proviennent des soins cliniques périopératoires de routine. Aucun changement de la prise en charge postopératoire n'interviendra. Cette conception assure une haute faisabilité, une charge éthique minimale et une forte validité externe.

3. MÉTHODES : PARTICIPANTS, INTERVENTIONS ET CRITÈRES DE JUGEMENT

3.1. Cadre de l'étude

L'étude inclura un large éventail de centres participants, tels que :

• Hôpitaux universitaires ou de recours communautaires
• Hôpitaux régionaux et généraux Les centres participants peuvent différer en volume chirurgical, en mélange de cas et en parcours de soins postopératoires, reflétant intentionnellement l'hétérogénéité clinique du monde réel.

Les procédures éligibles incluront la chirurgie GI majeure programmée ou urgente sous anesthésie générale, à plus haut risque de complications postopératoires précoces, impliquant :

• Le tractus GI supérieur (œsophage, estomac, duodénum)
• La chirurgie hépato-pancréato-biliaire
• La chirurgie de l'intestin grêle et colorectale Les procédures chirurgicales sous anesthésie locale, y compris les procédures des tissus mous, les interventions proctologiques, la chirurgie de la paroi abdominale, la réparation hiatale, la laparotomie exploratrice ou l'adhésiolyse en l'absence de résection intestinale, ne seront pas considérées pour inclusion. Voir l'annexe A pour des informations supplémentaires.

3.2 Critères d'éligibilité

Critères d'inclusion :

• Âge ≥ 18 ans
• Chirurgie GI majeure programmée ou urgente
• Disponibilité des données cliniques postopératoires et d'au moins trois mesures postopératoires des marqueurs inflammatoires pour permettre l'identification des schémas de trajectoire

Critères d'exclusion :

• Procédures sans surveillance postopératoire
• Décès dans les 24 heures suivant la chirurgie
• Absence de données cliniques ou biologiques postopératoires clés

3.3 Interventions Aucune. Il s'agit d'une étude purement observationnelle.

3.4 Critères de jugement Critère de jugement principal : Survenue de complications infectieuses postopératoires dans les 90 jours, définies comme toute complication infectieuse de grade Clavien-Dindo > III.

Critères de jugement secondaires :

• Infection du site opératoire profonde ou superficielle
• Réintervention
• Réadmission en USI
• Mortalité à 30 et 90 jours
• Durée du séjour hospitalier
• Réadmission hospitalière

3.5. Variables d'intérêt Paramètres cliniques (Quotidiennement Préopératoire - JPO 0 jusqu'à la sortie si disponible)

• Pression artérielle (systolique, diastolique, moyenne)
• Fréquence cardiaque
• Température corporelle
• Diurèse Paramètres biologiques (Quotidiennement Préopératoire - JPO 0 jusqu'à la sortie si disponible)
• Numération leucocytaire
• Numération des neutrophiles
• Numération des lymphocytes
• Ratio neutrophiles/lymphocytes
• Numération plaquettaire
• INR
• Protéine C-réactive
• Procalcitonine
• Créatinine sérique
• Bilirubine totale sérique
• Amylase sérique
• Lipase sérique
• Lactate sérique

3.6. Calendrier des participants Les participants seront recrutés sur une période de 3 mois. Les complications seront enregistrées jusqu'à 90 jours après l'intervention.

3.7. Taille d'échantillon Aucun calcul de taille d'échantillon formel basé sur une hypothèse n'est requis. Cependant, comme le critère de jugement principal est les complications postopératoires majeures (Clavien-Dindo > II), la taille de la cohorte est planifiée pour assurer un nombre adéquat d'événements pour la modélisation basée sur la trajectoire. En supposant un taux de complications majeures d'environ 10 à 15 %, un échantillon de 1 000 à 1 500 patients devrait produire 100 à 225 complications majeures, ce qui devrait être suffisant pour les analyses multivariées et longitudinales.

Le nombre d'événements est considéré comme adéquat pour soutenir les analyses basées sur la trajectoire, y compris les modèles à effets mixtes et les cadres de régression multivariée, tout en limitant le risque de surajustement du modèle et en assurant une estimation stable des associations entre les trajectoires des marqueurs postopératoires et les issues cliniques. La taille d'échantillon planifiée devrait également permettre des analyses exploratoires en sous-groupes par approche chirurgicale, urgence de la chirurgie et type de procédure, tout en maintenant une précision statistique suffisante.

3.8 Analyse statistique Les caractéristiques démographiques, cliniques et chirurgicales de base seront résumées à l'aide de statistiques descriptives. Les variables continues seront rapportées sous forme de moyenne et écart-type ou médiane et intervalle interquartile, selon leur distribution. Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences absolues et de pourcentages. Pour les estimations, des intervalles de confiance à 95 % seront fournis pour quantifier la précision statistique.

Le critère de jugement principal est la survenue de complications infectieuses postopératoires dans les 90 jours, définies comme grade Clavien-Dindo ≥ II. Les critères de jugement secondaires incluent des complications postopératoires spécifiques, des réinterventions, la réadmission en USI, la mortalité et la durée du séjour.

Les paramètres physiologiques et biologiques postopératoires collectés quotidiennement du jour postopératoire 0 au jour 7 seront analysés comme mesures longitudinales. Les trajectoires temporelles de ces paramètres seront modélisées à l'aide de modèles de régression à effets mixtes, incorporant des effets aléatoires au niveau patient pour tenir compte de la corrélation intra-sujet dans le temps. Le temps sera modélisé de manière flexible, en utilisant soit des indicateurs catégoriels du jour postopératoire, soit des fonctions continues, selon l'ajustement du modèle et l'interprétabilité. Les tendances linéaires et non linéaires seront explorées si approprié.

Les associations entre les trajectoires des marqueurs et le critère de jugement principal seront évaluées en incluant des termes d'interaction entre le temps et le statut du critère de jugement, permettant la comparaison des schémas temporels entre les patients avec et sans complications postopératoires. Les modèles multivariés ajusteront pour les covariables de base cliniquement pertinentes, y compris l'âge, le sexe, le score ASA, le type de chirurgie, l'urgence (programmée versus urgente) et l'approche chirurgicale, sélectionnées a priori sur la base de la pertinence clinique plutôt que par des procédures de sélection automatisées.

Pour les analyses secondaires, des stratégies de modélisation similaires seront appliquées à des complications spécifiques telles que l'infection du site opératoire, les complications intra-abdominales et la nécessité d'une réintervention. Les critères de jugement en temps jusqu'à l'événement, le cas échéant, seront analysés à l'aide de méthodes de survie, y compris les modèles de risques proportionnels de Cox, avec des covariables dépendantes du temps considérées si approprié.

Les analyses exploratoires évalueront la concordance et la discordance entre différents marqueurs inflammatoires en modélisant conjointement plusieurs trajectoires et en évaluant si les schémas combinés fournissent une discrimination améliorée par rapport aux marqueurs uniques. Des analyses exploratoires supplémentaires étudieront l'association entre les trajectoires des marqueurs et l'initiation, la poursuite ou la réduction de l'antibiothérapie postopératoire.

L'étendue et les schémas des données manquantes seront décrits. Les analyses s'appuieront principalement sur des modèles à effets mixtes basés sur la vraisemblance, qui fournissent une inférence valide sous l'hypothèse de données manquantes au hasard. Des analyses de sensibilité utilisant l'imputation multiple pourront être menées si l'étendue des données manquantes est substantielle. En cas de manquants importants dans les covariables ou d'autres variables non directement liées aux critères de jugement principaux de l'étude, l'imputation multiple sera également considérée.

Tous les tests statistiques seront bilatéraux, avec un niveau de signification nominal de 0,05. Compte tenu de la nature exploratoire de l'étude, aucun ajustement formel pour tests multiples ne sera appliqué, et les résultats seront interprétés avec la prudence appropriée. Les analyses statistiques seront réalisées à l'aide de Stata (version 16 ou ultérieure) et R (version 4.2.0 ou ultérieure).

3.9 Recrutement Le recrutement pour le projet DYNAMIC-GI sera continu tout au long de sa durée, ciblant les chirurgiens, les communautés académiques et les parties prenantes potentielles. L'étude est actuellement soutenue par la Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Les stratégies pour atteindre un recrutement adéquat de participants incluront des newsletters régulières, des mises à jour et une promotion via les médias sociaux, ainsi que des conférences nationales et internationales.

4 MÉTHODES : COLLECTE, GESTION ET ANALYSE DES DONNÉES

4.1 Méthodes de collecte de données La durée du recrutement sera du 1er septembre 2026 au 30 novembre 2026. Le schéma des évaluations suivra les méthodes standard du centre participant à l'étude. Les informations cliniques collectées au départ seront enregistrées conformément à la pratique de routine des centres participants pour les patients subissant une chirurgie GI. Les variables collectées au départ incluront celles listées dans l'annexe B.

4.2 Gestion des données Les données pour l'étude DYNAMIC-GI seront collectées par les investigateurs à l'aide d'un formulaire de capture électronique de données (eCRF) construit dans l'environnement REDCap. REDCap est conçu pour se conformer aux directives de Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et au Conseil International pour l'Harmonisation (ICH), assurant le respect des normes réglementaires. Chaque investigateur local sera responsable de saisir les données dans un formulaire en ligne REDCap pour chaque patient inclus dans l'étude.

Les données personnelles identifiantes des patients (nom, date de naissance, adresse, numéro de téléphone, etc.) ne seront pas enregistrées. À la place, un code d'identification progressif sera utilisé. Les données épidémiologiques, cliniques et liées au traitement seront collectées dans l'eCRF, accessible via un système sécurisé. Un lien vers l'eCRF sera envoyé à une personne contact désignée (Responsable Local) dans chaque centre participant, assurant qu'aucune donnée identifiante de patient n'est transmise.

5. ÉTHIQUE L'étude est non interventionnelle et basée exclusivement sur des données cliniques collectées en routine. Elle sera menée conformément au Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD), aux principes du Conseil International pour l'Harmonisation - Bonnes Pratiques Cliniques (ICH-BPC), à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations nationales. L'approbation du comité d'éthique sera obtenue au centre coordinateur, avec une approbation locale ou une notification selon les besoins dans les centres participants.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les patients participants avant la collecte des données, sauf si une dérogation est accordée par le comité d'éthique local ou le comité d'examen institutionnel (IRB) conformément aux réglementations nationales pour les études observationnelles. Les patients recevront des informations claires concernant l'objectif de l'étude, la nature des données collectées, les mesures de protection des données et leur droit de retirer leur consentement à tout moment sans affecter leurs soins cliniques.

La paternité suivra les recommandations de l'ICMJE, avec la reconnaissance de tous les centres participants.