Tendências Dinâmicas Pós-Operatórias para a Deteção Precoce de Complicações após Cirurgia Gastrointestinal (DYNAMIC-GI)

1. INTRODUÇÃO

   1.1 Enquadramento e Racionalidade As complicações pós-operatórias ocorrem em aproximadamente 10-35% dos doentes submetidos a cirurgia gastrointestinal (GI) e estão associadas a um aumento da morbilidade, estadia hospitalar prolongada, readmissões e mortalidade. O reconhecimento precoce de complicações, como infeção do local cirúrgico, coleções intra-abdominais ou deiscência anastomótica, é essencial para prevenir a progressão para sépsis, falência multi-orgânica e desfechos adversos a longo prazo.

   A vigilância pós-operatória na prática clínica de rotina baseia-se na avaliação clínica, marcadores inflamatórios laboratoriais e estudos de imagem, sendo a imagem geralmente reservada como uma investigação de segundo nível. Biomarcadores inflamatórios como a contagem de leucócitos, proteína C-reativa (PCR) e procalcitonina (PCT) são amplamente utilizados como indicadores substitutos de complicações pós-operatórias.

   No entanto, a recuperação pós-operatória é um processo dinâmico e dependente do tempo, caracterizado por uma resposta inflamatória inicial seguida de resolução gradual. Desvios desta trajetória esperada, como persistência, subidas secundárias ou tendências discordantes entre diferentes parâmetros, podem ocorrer em doentes com evoluções pós-operatórias autolimitadas, mas também podem preceder complicações clinicamente aparentes por vários dias. Como resultado, valores anormais isolados ou aumentos transitórios podem representar fisiologia pós-operatória benigna ou sinais precoces de evolução patológica, tornando a interpretação na fase pós-operatória imediata inerentemente desafiadora.

   Além disso, a incerteza na interpretação dos marcadores inflamatórios pós-operatórios influencia frequentemente a prescrição de antimicrobianos. A iniciação empírica ou a continuação prolongada de antibióticos é comum na presença de respostas inflamatórias não específicas, mesmo na ausência de infeção confirmada. Esta prática contribui para o uso excessivo de antimicrobianos, aumento de custos e resistência antimicrobiana. Uma interpretação baseada na trajetória dos marcadores inflamatórios pós-operatórios pode, portanto, não só melhorar a deteção precoce de complicações, mas também apoiar uma gestão antimicrobiana mais racional, identificando doentes nos quais a terapêutica antibiótica poderia ser desescalada com segurança.

   A maioria dos estudos existentes concentra-se em valores de corte estáticos em pontos de tempo pós-operatórios pré-definidos, em vez de na evolução longitudinal de marcadores fisiológicos e inflamatórios combinados. Consequentemente, há evidência limitada para orientar os clínicos na interpretação da trajetória global dos parâmetros pós-operatórios e na distinção entre inflamação pós-operatória fisiológica e complicações em evolução precoce. Esta incerteza afeta diretamente as decisões sobre o momento adequado para escalar para investigações diagnósticas de segundo nível.

   Portanto, é necessária uma avaliação abrangente da recuperação pós-operatória baseada na trajetória, integrando marcadores fisiológicos e laboratoriais recolhidos rotineiramente ao longo do tempo, para melhorar a estratificação de risco precoce e a tomada de decisão clínica. O estudo DYNAMIC-GI foi concebido para responder a esta necessidade não satisfeita, analisando sistematicamente a evolução temporal dos parâmetros fisiológicos e inflamatórios pós-operatórios e a sua associação com complicações pós-operatórias após cirurgia GI.

   1.2 Hipótese do Estudo

   O estudo hipotetiza que as complicações pós-operatórias após cirurgia GI estão associadas a trajetórias temporais anormais de marcadores fisiológicos e inflamatórios. Especificamente:

   • Doentes com um curso pós-operatório não complicado exibem trajetórias de recuperação coerentes e autolimitadas, consistentes com inflamação pós-operatória fisiológica.
   • Doentes que desenvolvem complicações pós-operatórias demonstram trajetórias persistentes, não resolutivas ou com subida secundária destes parâmetros.

   A avaliação da magnitude destes desvios e da coerência entre diferentes parâmetros pode fornecer sinais mais precoces e clinicamente mais significativos de complicações pós-operatórias, melhorando a discriminação entre respostas pós-operatórias fisiológicas e complicações em evolução precoce.

   1.3 Objetivos Objetivo Primário: identificar padrões de trajetória específicos que possam permitir a previsão precoce de complicações infeciosas pós-operatórias após cirurgia gastrointestinal (GI) que requeiram procedimentos intervencionistas ou reintervenção.

   Objetivos Secundários

   • Avaliar a fiabilidade relativa de marcadores individuais e o valor acrescentado de elevações consistentes ou discordantes em diferentes combinações de marcadores.
   • Explorar se os padrões de trajetória pós-operatória dos marcadores inflamatórios estão associados à iniciação, continuação ou desescalada da terapêutica antibiótica pós-operatória.
   • Desenvolver modelos preditivos baseados em padrões de trajetória para a deteção precoce de complicações infeciosas pós-operatórias.

   • Explorar se os padrões de trajetória diferem de acordo com:

     • Diferentes intervenções cirúrgicas
     • Cirurgia eletiva versus urgente
     • Abordagens cirúrgicas abertas versus minimamente invasivas

2. DESENHO DO ESTUDO

   O estudo DYNAMIC-GI é um estudo de coorte observacional prospetivo, multicêntrico, de instantâneo. Nenhuma intervenção experimental será aplicada. Todos os dados derivam dos cuidados clínicos perioperatórios de rotina. Nenhuma alteração à gestão pós-operatória ocorrerá. Este desenho garante elevada exequibilidade, carga ética mínima e forte validade externa.

3. MÉTODOS: PARTICIPANTES, INTERVENÇÕES E DESFECHOS

3.1. Cenário do estudo

O estudo incluirá uma ampla gama de centros participantes, como:

• Hospitais académicos ou de referência comunitários
• Hospitais regionais e gerais Os centros participantes podem diferir em volume cirúrgico, mix de casos e vias de cuidados pós-operatórios, refletindo intencionalmente a heterogeneidade clínica do mundo real.

Os procedimentos elegíveis incluirão cirurgia GI maior eletiva ou urgente sob anestesia geral, com maior risco de complicações pós-operatórias precoces, envolvendo:

• Trato GI superior (esófago, estômago, duodeno)
• Cirurgia hepato-pancreato-biliar
• Cirurgia do intestino delgado e colorretal Procedimentos cirúrgicos sob anestesia local, incluindo procedimentos de tecidos moles, intervenções proctológicas, cirurgia da parede abdominal, reparação hiatal, laparotomia exploratória ou adesiólise na ausência de ressecção intestinal, não serão considerados para inclusão. Consulte o Apêndice A para informações adicionais.

3.2 Critérios de Elegibilidade

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Cirurgia GI maior eletiva ou urgente
• Disponibilidade de dados clínicos pós-operatórios e pelo menos três medições pós-operatórias de marcadores inflamatórios para permitir a identificação de padrões de trajetória

Critérios de Exclusão:

• Procedimentos sem monitorização pós-operatória
• Óbito nas primeiras 24 horas após a cirurgia
• Ausência de dados clínicos ou laboratoriais pós-operatórios chave

3.3 Intervenções Nenhuma. Este é um estudo puramente observacional.

3.4 Desfechos Desfecho Primário: Ocorrência de complicações infeciosas pós-operatórias dentro de 90 dias, definidas como qualquer complicação infeciosa de grau Clavien-Dindo > III.

Desfechos Secundários:

• Infeção do local cirúrgico profunda ou superficial
• Reoperação
• Reinternamento na UCI
• Mortalidade aos 30 e 90 dias
• Duração da estadia hospitalar
• Reinternamento hospitalar

3.5. Variáveis de interesse Parâmetros Clínicos (Diários Pré-operatórios - DPO 0 até alta, quando disponível)

• Pressão arterial (sistólica, diastólica, média)
• Frequência cardíaca
• Temperatura corporal
• Débito urinário Parâmetros Laboratoriais (Diários Pré-operatórios - DPO 0 até alta, quando disponível)
• Contagem de leucócitos
• Contagem de neutrófilos
• Contagem de linfócitos
• Rácio neutrófilo-linfócito
• Contagem de plaquetas
• INR
• Proteína C-reativa
• Procalcitonina
• Creatinina sérica
• Bilirrubina total sérica
• Amilase sérica
• Lipase sérica
• Lactato sérico

3.6. Cronograma dos participantes Os participantes serão recrutados durante um período de 3 meses. As complicações serão registadas até 90 dias após a intervenção.

3.7. Dimensão da amostra Não é necessário um cálculo formal da dimensão da amostra baseado em hipóteses. No entanto, como o desfecho primário são complicações pós-operatórias maiores (Clavien-Dindo > II), a dimensão da coorte está planeada para garantir um número adequado de eventos de desfecho para modelação baseada em trajetória. Assumindo uma taxa de complicações maiores de aproximadamente 10-15%, uma amostra de 1.000-1.500 doentes deverá produzir 100-225 complicações maiores, o que deverá ser suficiente para análises multivariáveis e longitudinais.

O número de eventos de desfecho é considerado adequado para suportar análises baseadas em trajetória, incluindo modelos de efeitos mistos e estruturas de regressão multivariável, limitando simultaneamente o risco de sobreajuste do modelo e garantindo uma estimativa estável das associações entre as trajetórias dos marcadores pós-operatórios e os desfechos clínicos. A dimensão da amostra planeada também deverá permitir análises exploratórias de subgrupos por abordagem cirúrgica, urgência da cirurgia e tipo de procedimento, mantendo suficiente precisão estatística.

3.8 Análise estatística As características demográficas, clínicas e cirúrgicas basais serão resumidas utilizando estatística descritiva. As variáveis contínuas serão reportadas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, conforme apropriado, com base na sua distribuição. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequências absolutas e percentagens. Para as estimativas, serão fornecidos intervalos de confiança de 95% para quantificar a precisão estatística.

O desfecho primário é a ocorrência de complicações infeciosas pós-operatórias dentro de 90 dias, definidas como grau Clavien-Dindo ≥ II. Os desfechos secundários incluem complicações pós-operatórias específicas, reintervenções, reinternamento na UCI, mortalidade e duração da estadia.

Os parâmetros fisiológicos e laboratoriais pós-operatórios recolhidos diariamente desde o dia pós-operatório 0 até ao dia 7 serão analisados como medidas longitudinais. As trajetórias temporais destes parâmetros serão modeladas utilizando modelos de regressão de efeitos mistos, incorporando efeitos aleatórios ao nível do doente para ter em conta a correlação intra-sujeito ao longo do tempo. O tempo será modelado de forma flexível, utilizando indicadores categóricos do dia pós-operatório ou funções contínuas, dependendo do ajuste do modelo e da interpretabilidade. Tanto tendências lineares como não lineares serão exploradas quando apropriado.

As associações entre as trajetórias dos marcadores e o desfecho primário serão avaliadas incluindo termos de interação entre o tempo e o estado do desfecho, permitindo a comparação de padrões temporais entre doentes com e sem complicações pós-operatórias. Os modelos multivariáveis ajustarão para covariáveis basais clinicamente relevantes, incluindo idade, sexo, pontuação ASA, tipo de cirurgia, urgência (eletiva versus urgente) e abordagem cirúrgica, selecionadas a priori com base na relevância clínica e não em procedimentos de seleção automatizados.

Para análises secundárias, estratégias de modelação semelhantes serão aplicadas a complicações específicas, como infeção do local cirúrgico, complicações intra-abdominais e necessidade de reoperação. Desfechos de tempo até evento, quando relevantes, serão analisados utilizando métodos de sobrevivência, incluindo modelos de riscos proporcionais de Cox, com covariáveis variáveis no tempo consideradas quando apropriado.

Análises exploratórias avaliarão a concordância e discordância entre diferentes marcadores inflamatórios, modelando conjuntamente múltiplas trajetórias e avaliando se padrões combinados fornecem uma discriminação melhorada em comparação com marcadores únicos. Análises exploratórias adicionais investigarão a associação entre as trajetórias dos marcadores e a iniciação, continuação ou desescalada de antibióticos pós-operatórios.

A extensão e os padrões dos dados em falta serão descritos. As análises basear-se-ão principalmente em modelos de efeitos mistos baseados na verosimilhança, que fornecem inferência válida sob a suposição de dados em falta ao acaso. Análises de sensibilidade utilizando imputação múltipla poderão ser realizadas se a extensão dos dados em falta for substancial. Em casos de ausência significativa em covariáveis ou outras variáveis não diretamente relacionadas com os desfechos primários do estudo, a imputação múltipla também será considerada.

Todos os testes estatísticos serão bicaudais, com um nível de significância nominal de 0,05. Dada a natureza exploratória do estudo, não será aplicado qualquer ajuste formal para testes múltiplos, e os resultados serão interpretados com a devida cautela. As análises estatísticas serão realizadas utilizando Stata (versão 16 ou posterior) e R (versão 4.2.0 ou posterior).

3.9 Recrutamento O recrutamento para o projeto DYNAMIC-GI será contínuo ao longo da sua duração, visando cirurgiões, comunidades académicas e partes interessadas potenciais. O estudo é atualmente endossado pela Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Estratégias para alcançar uma inscrição adequada de participantes incluirão newsletters regulares, atualizações e promoção através de redes sociais, bem como conferências nacionais e internacionais.

4 MÉTODOS: RECOLHA, GESTÃO E ANÁLISE DE DADOS

4.1 Métodos de recolha de dados A duração do recrutamento será de 1 de setembro de 2026 a 30 de novembro de 2026. O esquema das avaliações seguirá os métodos padrão do centro participante no estudo. A informação clínica recolhida na linha de base será registada de acordo com a prática de rotina nos centros participantes para doentes submetidos a cirurgia GI. As variáveis recolhidas na linha de base incluirão as listadas no Apêndice B.

4.2 Gestão de Dados Os dados para o estudo DYNAMIC-GI serão recolhidos pelos investigadores utilizando um formulário de captura eletrónica de dados (eCRF) construído no ambiente REDCap. O REDCap foi concebido para cumprir as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (BPC) e o Conselho Internacional para Harmonização (ICH), garantindo a adesão aos padrões regulamentares. Cada investigador local será responsável por introduzir dados num formulário online REDCap para cada doente incluído no estudo.

Dados pessoais identificáveis do doente (nome, data de nascimento, morada, telefone, etc.) não serão registados. Em vez disso, será utilizado um código de identificação progressivo. Dados epidemiológicos, clínicos e relacionados com o tratamento serão recolhidos no eCRF, que pode ser acedido através de um sistema seguro. Uma ligação para o eCRF será enviada a uma pessoa de contacto designada (Líder Local) em cada centro participante, garantindo que nenhum dado identificável do doente seja transmitido.

5. ÉTICA O estudo é não intervencionista e baseia-se exclusivamente em dados clínicos recolhidos rotineiramente. Será conduzido de acordo com o Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados (RGPD), os princípios do Conselho Internacional para Harmonização - Boas Práticas Clínicas (ICH-BPC), a Declaração de Helsínquia e regulamentações nacionais. A aprovação do Comité de Ética será obtida no centro coordenador, com aprovação local ou notificação conforme necessário nos centros participantes.

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os doentes participantes antes da recolha de dados, a menos que uma isenção seja concedida pelo Comité de Ética local ou Comissão de Revisão Institucional (CRI) de acordo com as regulamentações nacionais para estudos observacionais. Os doentes receberão informação clara sobre o propósito do estudo, a natureza dos dados recolhidos, medidas de proteção de dados e o seu direito de retirar o consentimento a qualquer momento sem afetar os seus cuidados clínicos.

A autoria seguirá as recomendações do ICMJE, com reconhecimento de todos os centros participantes.