Dynaamiset leikkausjälkeiset trendit komplikaatioiden varhaiselle havaitsemiselle ruoansulatuskanavan leikkauksen jälkeen (DYNAMIC-GI)

1. JOHDANTO

   1.1 Tausta ja perustelu Leikkausjälkeiset komplikaatiot esiintyvät noin 10–35 %:lla ruoansulatuskanavan (GI) leikkauksia saaneista potilaista ja ne liittyvät lisääntyneeseen sairastuvuuteen, pidennettyyn sairaalassaoloon, uusiin sairaalahoitojaksoihin ja kuolleisuuteen. Komplikaatioiden, kuten leikkausalueen infektion, vatsaontelon kertymiä tai anastomoosivuodon, varhainen tunnistaminen on välttämätöntä estääkseen niiden kehittyminen sepsikseksi, monielinsairaudeksi ja haitallisiksi pitkäaikaistuloksiksi.

   Leikkausjälkeinen valvonta rutiinikliinisessä käytännössä perustuu kliiniseen arviointiin, laboratoriomarkkereiden tulehdusarvoihin ja kuvantamistutkimuksiin, joista kuvantaminen on tyypillisesti varattu toisen tason tutkimuksille. Tulehdusmarkkerit, kuten valkosolujen määrä, C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja prokaltsitoniini (PCT), käytetään laajalti leikkausjälkeisten komplikaatioiden varhaisina indikaattoreina.

   Leikkausjälkeinen toipuminen on kuitenkin dynaaminen, ajasta riippuva prosessi, jolle on ominaista alkuvaiheen tulehdusvaste, jota seuraa vähittäinen paraneminen. Poikkeamat tästä odotetusta kehityskulusta, kuten pysyvyys, toissijaiset nousut tai epäjohdonmukaiset trendit eri parametrien välillä, voivat esiintyä itsestään rajoittuvassa leikkausjälkeisessä kulussa, mutta ne voivat myös edeltää kliinisesti ilmeisiä komplikaatioita useita päiviä. Tämän seurauksena yksittäiset poikkeavat arvot tai ohimenevät nousut voivat edustaa joko harmitonta leikkausjälkeistä fysiologiaa tai varhaisia signaaleja patologisesta kehityksestä, mikä tekee tulosten tulkinnan välittömässä leikkausjälkeisessä vaiheessa luonnostaan haastavaksi.

   Lisäksi epävarmuus leikkausjälkeisten tulehdusmarkkerien tulkinnassa vaikuttaa usein antimikrobisten lääkkeiden määräämiseen. Empiirinen aloittaminen tai pitkittynyt jatkaminen antibiooteilla on yleistä epäspesifisten tulehdusvasteiden yhteydessä, vaikka varmistettua infektiota ei olisikaan. Tämä käytäntä edistää antimikrobisten lääkkeiden ylikäyttöä, lisääntyneitä kustannuksia ja antimikrobista resistenssiä. Leikkausjälkeisten tulehdusmarkkerien kehityskulkuun perustuva tulkinta voi siksi paitsi parantaa varhaista komplikaatioiden havaitsemista, myös tukea rationaalisempaa antimikrobien käytön valvontaa tunnistamalla potilaat, joilla antibioottiterapia voitaisiin turvallisesti vähentää.

   Useimmat olemassa olevat tutkimukset keskittyvät staattisiin raja-arvoihin ennalta määritellyissä leikkausjälkeisissä aikapisteissä sen sijaan, että tarkasteltaisiin fysiologisten ja tulehdusmarkkerien yhdistettyä pitkittäistä kehitystä. Tämän seurauksena on rajoitetusti näyttöä ohjaamaan kliinikkoja tulkitsemaan leikkausjälkeisten parametrien kokonaiskehityskulkua ja erottamaan fysiologinen leikkausjälkeinen tulehdus varhaisista kehittyvistä komplikaatioista. Tämä epävarmuus vaikuttaa suoraan päätöksiin sopivan ajoituksen suhteen siirtymisessä toisen tason diagnostisiin tutkimuksiin.

   Siksi tarvitaan kattava leikkausjälkeisen toipumisen kehityskulkuun perustuva arviointi, joka integroi rutiininomaisesti kerättyjä fysiologisia ja laboratoriomarkkereita ajan mittaan, parantaakseen varhaista riskiluokittelua ja kliinistä päätöksentekoa. DYNAMIC-GI-tutkimus suunniteltiin vastaamaan tähän täyttämättömään tarpeeseen systemaattisesti analysoimalla leikkausjälkeisten fysiologisten ja tulehdusparametrien ajallista kehitystä ja niiden yhteyttä leikkausjälkeisiin komplikaatioihin GI-leikkauksen jälkeen.

   1.2 Tutkimushypoteesi

   Tutkimus olettaa, että GI-leikkauksen jälkeiset komplikaatiot liittyvät fysiologisten ja tulehdusmarkkerien poikkeaviin ajallisiin kehityskulkuihin. Erityisesti:

   • Potilailla, joilla on komplikaatioton leikkausjälkeinen kulku, havaitaan johdonmukaisia, itsestään rajoittuvia toipumiskehityskulkuja, jotka ovat yhdenmukaisia fysiologisen leikkausjälkeisen tulehduksen kanssa.
   • Potilailla, joilla kehittyy leikkausjälkeisiä komplikaatioita, havaitaan näiden parametrien pysyviä, paranemattomia tai toissijaisesti nousevia kehityskulkuja.

   Näiden poikkeamien suuruuden ja eri parametrien välisten yhteneväisyyksien arviointi voi tarjota varhaisempia ja kliinisesti merkityksellisempiä signaaleja leikkausjälkeisistä komplikaatioista, parantaen erottelua fysiologisten leikkausjälkeisten vasteiden ja varhaisista kehittyvistä komplikaatioista.

   1.3 Tavoitteet Ensisijainen tavoite: tunnistaa erityisiä kehityskulkukuvioita, jotka voivat mahdollistaa varhaisen ennustamisen leikkausjälkeisistä infektio-komplikaatioista ruoansulatuskanavan (GI) leikkauksen jälkeen, jotka vaativat interventioproseduuroja tai uusintaleikkausta.

   Toissijaiset tavoitteet

   • Arvioida yksittäisten markkerien suhteellista luotettavuutta ja johdonmukaisten tai epäjohdonmukaisten kohonneiden arvojen lisäarvoa eri markkeriyhdistelmien välillä.
   • Tutkia, liittyvätkö tulehdusmarkkerien leikkausjälkeiset kehityskulkukuviot leikkausjälkeisen antibioottiterapian aloittamiseen, jatkamiseen tai vähentämiseen.
   • Kehittää ennustemalleja kehityskulkukuvioihin perustuen leikkausjälkeisten infektio-komplikaatioiden varhaiseen havaitsemiseen.

   • Tutkia, eroavatko kehityskulkukuviot seuraavien tekijöiden mukaan:

     • Eri kirurgiset toimenpiteet
     • Suunniteltu vs. kiireellinen leikkaus
     • Avoimet vs. vähäinvasiiviset kirurgiset lähestymistavat

2. TUTKIMUSSUUNNITTELU

   DYNAMIC-GI-tutkimus on monikeskuksinen, prospektiivinen, tilannekuva-observaatiokohorttitutkimus. Kokeellisia interventioita ei käytetä. Kaikki tiedot perustuvat rutiiniseen leikkausajan kliiniseen hoitoon. Leikkausjälkeiseen hoitoon ei tehdä muutoksia. Tämä suunnittelu varmistaa korkean toteutettavuuden, vähäisen eettisen kuorman ja vahvan ulkoisen validiteetin.

3. MENETELMÄT: OSALLISTUJAT, INTERVENTIOT JA LOMPPUMUUTTUIJAT

3.1. Tutkimusympäristö

Tutkimus sisältää laajan valikoiman osallistuvia keskuksia, kuten:

• Akateemiset tai yhteisön lähetyssairaalat
• Alue- ja yleissairaalat Osallistuvat keskukset voivat erota toisistaan leikkausmäärissä, tapauskoostumuksessa ja leikkausjälkeisissä hoitopoluissa, tarkoituksella heijastaen todellisen maailman kliinistä heterogeenisuutta.

Sovelletut toimenpiteet sisältävät suuret suunnitellut tai kiireelliset GI-leikkaukset yleisanestesian alaisena, joilla on korkeampi riski varhaisille leikkausjälkeisille komplikaatioille, kuten:

• Yläruoansulatuskanava (ruokatorvi, maha, pohjukaissuoli)
• Hepato-pankreato-biliaarikirurgia
• Ohutsuoli- ja paksusuolikirurgia Kirurgisia toimenpiteitä paikallispuudutuksessa, mukaan lukien pehmytkudosleikkaukset, proktologiset interventiot, vatsaseinämän kirurgia, reikäkorjaukset, tutkiva laparotomia tai adheesioliisi ilman suoliresektiota, ei oteta mukaan. Katso lisätietoja liitteestä A.

3.2 Kelpoisuuskriteerit

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta
• Suunniteltu tai kiireellinen suuri GI-leikkaus
• Leikkausjälkeisten kliinisten tietojen saatavuus ja vähintään kolme leikkausjälkeistä tulehdusmarkkerien mittausta kehityskulkukuvioiden tunnistamiseksi

Poissulkemiskriteerit:

• Toimenpiteet ilman leikkausjälkeistä seurantaa
• Kuolema 24 tunnin kuluessa leikkauksesta
• Keskeisten leikkausjälkeisten kliinisten tai laboratoriotietojen puuttuminen

3.3 Interventiot Ei mitään. Tämä on puhtaasti observaatiotutkimus.

3.4 Loppumuuttujat Ensisijainen loppumuuttuja: Leikkausjälkeisten infektio-komplikaatioiden esiintyminen 90 päivän kuluessa, määriteltynä millä tahansa infektio-komplikaatiolla Clavien-Dindo-luokka > III.

Toissijaiset loppumuuttujat:

• Syvä tai pinnallinen leikkausalueen infektio
• Uusintaleikkaus
• Teho-osaston uusi hoitojakso
• 30- ja 90-päivän kuolleisuus
• Sairaalassaolon pituus
• Sairaalan uusi hoitojakso

3.5. Kiinnostuksen muuttujat Kliiniset parametrit (päivittäin leikkauksen edeltävästä - POD 0:sta eroon saakka saatavilla)

• Verenpaine (systolinen, diastolinen, keskiarvo)
• Syketaajuus
• Kehon lämpötila
• Virtsaneritys Laboratorioparametrit (päivittäin leikkauksen edeltävästä - POD 0:sta eroon saakka saatavilla)
• Valkosolujen määrä
• Neutrofiilien määrä
• Lymfosyyttien määrä
• Neutrofiili-lymfosyytti-suhde
• Verihiutaleiden määrä
• INR
• C-reaktiivinen proteiini
• Prokaltsitoniini
• Seerumin kreatiniini
• Seerumin kokonaisbilirubiini
• Seerumin amylaasi
• Seerumin lipaasi
• Seerumin laktaatti

3.6. Osallistujien aikajana Osallistujat rekrytoidaan 3 kuukauden aikana. Komplikaatioita kirjataan 90 päivään asti intervention jälkeen.

3.7. Otoskoko Muodollista hypoteeseen perustuvaa otoskokolaskentaa ei vaadita. Koska ensisijainen loppumuuttuja on merkittävät leikkausjälkeiset komplikaatiot (Clavien-Dindo > II), kohortin koko suunnitellaan varmistamaan riittävä määrä lopputapahtumia kehityskulkuun perustuvaa mallinnusta varten. Olettaen suurten komplikaatioiden esiintyvyydeksi noin 10–15 %, 1 000–1 500 potilaan otoksen odotetaan tuottavan 100–225 suurta komplikaatiota, mikä pitäisi olla riittävä monimuuttuja- ja pitkittäisanalyysien suorittamiseen.

Lopputapahtumien määrää pidetään riittävänä tukemaan kehityskulkuun perustuvia analyysejä, mukaan lukien sekavaikutusmallit ja monimuuttujaregressiokehykset, samalla rajoittaen mallin ylisovittamisen riskiä ja varmistaen vakaan arvion leikkausjälkeisten markkerien kehityskulkujen ja kliinisten lopputulosten välisistä yhteyksistä. Suunniteltu otoskoko odotetaan myös mahdollistavan tutkivat alaryhmäanalyysit kirurgisen lähestymistavan, leikkauksen kiireellisyyden ja toimenpiteen tyypin mukaan, säilyttäen riittävän tilastollisen tarkkuuden.

3.8 Tilastollinen analyysi Perusdemografiset, kliiniset ja kirurgiset ominaisuudet tiivistetään käyttämällä kuvailevia tilastoja. Jatkuvat muuttujat raportoidaan keskiarvona ja keskihajontana tai mediaanina ja kvartiilivälinä, sopivasti niiden jakautumisen perusteella. Luokittelu muuttujat esitetään absoluuttisina frekvensseinä ja prosentteina. Arvioille annetaan 95 %:n luottamusvälit tilastollisen tarkkuuden mittaamiseksi.

Ensisijainen loppumuuttuja on infektioisten leikkausjälkeisten komplikaatioiden esiintyminen 90 päivän kuluessa, määriteltynä Clavien-Dindo-luokka ≥ II. Toissijaiset loppumuuttujat sisältävät erityisiä leikkausjälkeisiä komplikaatioita, uusia interventioita, teho-osaston uusia hoitojaksoja, kuolleisuutta ja sairaalassaolon pituutta.

Leikkausjälkeiset fysiologiset ja laboratorioparametrit, kerätty päivittäin leikkausjälkeiseltä päivältä 0 päivään 7, analysoidaan pitkittäisinä mittauksina. Näiden parametrien ajallisia kehityskulkuja mallinnetaan käyttämällä sekavaikutusregressiomalleja, sisällyttäen potilastason satunnaisvaikutukset huomioimaan ajan mittaisen intra-individuaalisen korrelaation. Aikaa mallinnetaan joustavasti, käyttäen joko luokitteluina leikkausjälkeisiä päiväindikaattoreita tai jatkuvia funktioita, riippuen mallin sopivuudesta ja tulkittavuudesta. Sekä lineaarisia että epälineaarisia trendejä tutkitaan, kun se on sopivaa.

Markkerien kehityskulkujen ja ensisijaisen loppumuuttujan välisiä yhteyksiä arvioidaan sisällyttämällä aikojen ja lopputulosstatuksen välistä vuorovaikutustermejä, mahdollistaen ajallisten kuvioiden vertailun potilaiden välillä, joilla on ja joilla ei ole leikkausjälkeisiä komplikaatioita. Monimuuttujamallit säätelevät kliinisesti merkityksellisillä peruskovariaateilla, mukaan lukien ikä, sukupuoli, ASA-pisteet, leikkauksen tyyppi, kiireellisyys (suunniteltu vs. kiireellinen) ja kirurginen lähestymistapa, valittuina a priori kliinisen merkityksellisyyden perusteella eikä automatisoitujen valintamenetelmien perusteella.

Toissijaisia analyysejä varten samanlaisia mallinnusstrategioita sovelletaan erityisiin komplikaatioihin, kuten leikkausalueen infektioon, vatsaontelon komplikaatioihin ja uusintaleikkauksen tarpeeseen. Aika-tapahtuma-loppumuuttujat, kun relevantteja, analysoidaan käyttämällä selviytymismenetelmiä, mukaan lukien Coxin suhteellisten riskien mallit, harkiten ajan mukana vaihtelevia kovariaatteja, kun sopivaa.

Tutkivat analyysit arvioivat eri tulehdusmarkkerien välistä yhteneväisyyttä ja epäjohdonmukaisuutta mallintamalla useita kehityskulkuja yhdessä ja arvioimalla, tarjoavatko yhdistetyt kuviot parannetun erottelukyvyn verrattuna yksittäisiin markkereihin. Lisätutkivat analyysit tutkivat markkerien kehityskulkujen ja leikkausjälkeisen antibioottiterapian aloittamisen, jatkamisen tai vähentämisen välistä yhteyttä.

Puuttuvien tietojen laajuus ja kuviot kuvataan. Analyysit perustuvat ensisijaisesti todennäköisyyspohjaisiin sekavaikutusmalleihin, jotka tarjoavat pätevää päätelmää puuttuvat-satunnaisesti -oletuksen alaisuudessa. Herkkyysanalyysit käyttäen monikertaista imputaatiota voidaan suorittaa, jos puuttuvien tietojen määrä on merkittävä. Tapauksissa, joissa kovariaateissa tai muissa muuttujissa, jotka eivät liity suoraan tutkimuksen ensisijaisiin loppumuuttujiin, on merkittävää puuttuvuutta, monikertaista imputaatiota harkitaan myös.

Kaikki tilastolliset testit ovat kaksisuuntaisia, nimellisellä merkitsevyystasolla 0,05. Koska tutkimus on tutkiva, muodollista monitestauksen säätöä ei sovelleta, ja tuloksia tulkitaan asianmukaisella varovaisuudella. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen Stataa (versio 16 tai uudempi) ja R:ää (versio 4.2.0 tai uudempi).

3.9 Rekrytointi DYNAMIC-GI-projektin rekrytointi on jatkuvaa koko projektin keston ajan, kohdennettuna kirurgeihin, akateemisiin yhteisöihin ja mahdollisiin sidosryhmiin. Tutkimus on tällä hetkellä hyväksytty Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES) -organisaation toimesta.

Strategiat riittävän osallistujien rekrytoinnin saavuttamiseksi sisältävät säännöllisiä uutiskirjeitä, päivityksiä ja promootiota sosiaalisen median kautta sekä kansallisia ja kansainvälisiä konferensseja.

4 MENETELMÄT: TIETOJEN KERUU, HALLINTA JA ANALYYSI

4.1 Tietojen keruumenetelmät Rekrytoinnin kesto on 1.9.2026 – 30.11.2026. Arviointien suunnitelma noudattaa tutkimukseen osallistuvan keskuksen standardimenetelmiä. Perustietoina kerätty kliininen tieto kirjataan osallistuvien keskusten rutiinikäytännön mukaisesti GI-leikkauksia saaville potilaille. Perustietoina kerätyt muuttujat sisältävät liitteessä B luetellut.

4.2 Tietojen hallinta DYNAMIC-GI-tutkimuksen tiedot kerätään tutkijoiden toimesta käyttäen REDCap-ympäristössä rakennettua elektronista tietojen keruulomaketta (eCRF). REDCap on suunniteltu noudattamaan Hyvää kliinistä käytäntöä (GCP) ja International Council for Harmonisation (ICH) -ohjeita, varmistaen sääntelystandardien noudattamisen. Jokainen paikallinen tutkija vastaa tietojen syöttämisestä REDCapin verkkolomakkeeseen jokaisesta tutkimukseen sisällytetylle potilaalle.

Potilaan henkilökohtaisia tunnistetietoja (nimi, syntymäaika, osoite, puhelinnumero jne.) ei tallenneta. Sen sijaan käytetään progressiivista tunnistuskoodia. Epidemiologisia, kliinisiä ja hoitoon liittyviä tietoja kerätään eCRF:ään, johon pääsee kautta turvallisen järjestelmän. Linkki eCRF:ään lähetetään nimettyyn yhteyshenkilöön (paikallinen johtaja) jokaisessa osallistuvassa keskuksessa, varmistaen, että potilaan tunnistetietoja ei lähetetä.

5. ETIIKKA Tutkimus on ei-interventiivinen ja perustuu yksinomaan rutiininomaisesti kerättyihin kliinisiin tietoihin. Sitä toteutetaan yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR), International Council for Harmonisation - Hyvän kliinisen käytännön (ICH-GCP) periaatteiden, Helsingin julistuksen ja kansallisten säädösten mukaisesti. Eettisen toimikunnan hyväksyntä haetaan koordinoivasta keskuksesta, paikallisen hyväksynnän tai ilmoituksen kanssa tarvittaessa osallistuvissa keskuksissa.

Kirjallinen informoitu suostumus saadaan kaikilta osallistuvilta potilailta ennen tietojen keruuta, paitsi jos paikallinen eettinen toimikunta tai instituutiotarkastuslautakunta (IRB) myöntää poikkeuksen kansallisten säädösten mukaisesti observaatiotutkimuksille. Potilaat saavat selkeän tiedon tutkimuksen tarkoituksesta, kerättyjen tietojen luonteesta, tietosuojatoimenpiteistä ja heidän oikeudestaan peruuttaa suostumus milloin tahansa vaikuttamatta kliiniseen hoitoonsa.

Kirjoittajuus noudattaa ICMJE:n suosituksia, tunnustamalla kaikki osallistuvat keskukset.