Tendenze Postoperatorie Dinamiche per la Rilevazione Precoce di Complicanze Dopo Chirurgia Gastrointestinale (DYNAMIC-GI)

1. INTRODUZIONE

   1.1 Contesto e Razionale Le complicanze postoperatorie si verificano in circa il 10-35% dei pazienti sottoposti a chirurgia gastrointestinale (GI) e sono associate a un aumento della morbilità, a una degenza ospedaliera prolungata, a riammissioni e a mortalità. Il riconoscimento precoce di complicanze come infezione del sito chirurgico, raccolte intra-addominali o deiscenza anastomotica è essenziale per prevenirne la progressione verso sepsi, insufficienza multiorgano ed esiti avversi a lungo termine.

   La sorveglianza postoperatoria nella pratica clinica di routine si basa sulla valutazione clinica, sui marcatori infiammatori di laboratorio e sugli studi di imaging, con l’imaging tipicamente riservato come indagine di secondo livello. Biomarcatori infiammatori come la conta dei globuli bianchi, la proteina C-reattiva (PCR) e la procalcitonina (PCT) sono ampiamente utilizzati come indicatori surrogati di complicanze postoperatorie.

   Tuttavia, il recupero postoperatorio è un processo dinamico e dipendente dal tempo, caratterizzato da una risposta infiammatoria iniziale seguita da una graduale risoluzione. Deviazioni da questa traiettoria attesa, come persistenza, rialzi secondari o andamenti discordanti tra diversi parametri, possono verificarsi in pazienti con decorsi postoperatori autolimitanti ma possono anche precedere di diversi giorni complicanze clinicamente evidenti. Di conseguenza, valori anomali isolati o aumenti transitori possono rappresentare sia una fisiologia postoperatoria benigna che segnali precoci di evoluzione patologica, rendendo l'interpretazione nella fase postoperatoria immediata intrinsecamente impegnativa.

   Inoltre, l'incertezza nell'interpretare i marcatori infiammatori postoperatori influenza frequentemente la prescrizione di antimicrobici. L'inizio empirico o la continuazione prolungata di antibiotici è comune in presenza di risposte infiammatorie aspecifiche, anche in assenza di infezione confermata. Questa pratica contribuisce all'uso eccessivo di antimicrobici, all'aumento dei costi e all'antimicrobico-resistenza. Un'interpretazione basata sulla traiettoria dei marcatori infiammatori postoperatori potrebbe quindi non solo migliorare il rilevamento precoce delle complicanze, ma anche supportare una gestione antimicrobica più razionale identificando i pazienti in cui la terapia antibiotica potrebbe essere sicuramente ridotta.

   La maggior parte degli studi esistenti si concentra su valori di cut-off statici in punti temporali postoperatori predefiniti, piuttosto che sull'evoluzione longitudinale di marcatori fisiologici e infiammatori combinati. Di conseguenza, ci sono prove limitate per guidare i clinici nell'interpretare la traiettoria complessiva dei parametri postoperatori e nel distinguere l'infiammazione postoperatoria fisiologica dalle complicanze in evoluzione precoce. Questa incertezza influisce direttamente sulle decisioni riguardanti il tempismo appropriato dell'escalation verso indagini diagnostiche di secondo livello.

   Pertanto, è necessaria una valutazione completa basata sulla traiettoria del recupero postoperatorio, integrando nel tempo marcatori fisiologici e di laboratorio raccolti di routine, per migliorare la stratificazione del rischio precoce e il processo decisionale clinico. Lo studio DYNAMIC-GI è stato progettato per affrontare questa esigenza insoddisfatta analizzando sistematicamente l'evoluzione temporale dei parametri fisiologici e infiammatori postoperatori e la loro associazione con le complicanze postoperatorie dopo chirurgia GI.

   1.2 Ipotesi dello Studio

   Lo studio ipotizza che le complicanze postoperatorie dopo chirurgia GI siano associate a traiettorie temporali anomale dei marcatori fisiologici e infiammatori. Nello specifico:

   • I pazienti con un decorso postoperatorio non complicato mostrano traiettorie di recupero coerenti e autolimitanti, coerenti con l'infiammazione postoperatoria fisiologica.
   • I pazienti che sviluppano complicanze postoperatorie dimostrano traiettorie persistenti, non risolventi o con rialzi secondari di questi parametri.

   La valutazione dell'entità di queste deviazioni e della coerenza tra diversi parametri può fornire segnali più precoci e clinicamente significativi di complicanze postoperatorie, migliorando la discriminazione tra risposte postoperatorie fisiologiche e complicanze in evoluzione precoce.

   1.3 Obiettivi Obiettivo Primario: identificare specifici pattern di traiettoria che possano consentire la predizione precoce di complicanze infettive postoperatorie dopo chirurgia gastrointestinale (GI) che richiedono procedure interventistiche o reintervento.

   Obiettivi Secondari

   • Valutare l'affidabilità relativa dei singoli marcatori e il valore aggiunto di elevazioni coerenti o discordanti tra diverse combinazioni di marcatori.
   • Esplorare se i pattern di traiettoria postoperatoria dei marcatori infiammatori sono associati all'inizio, alla continuazione o alla riduzione della terapia antibiotica postoperatoria.
   • Sviluppare modelli predittivi basati su pattern di traiettoria per il rilevamento precoce di complicanze infettive postoperatorie.

   • Esplorare se i pattern di traiettoria differiscono in base a:

     • Diversi interventi chirurgici
     • Chirurgia elettiva versus urgente
     • Approcci chirurgici aperti versus mini-invasivi

2. DISEGNO DELLO STUDIO

   Lo studio DYNAMIC-GI è uno studio di coorte osservazionale prospettico, multicentrico, istantaneo (snapshot). Non verrà applicato alcun intervento sperimentale. Tutti i dati derivano dalla cura clinica perioperatoria di routine. Non verranno apportate modifiche alla gestione postoperatoria. Questo disegno garantisce elevata fattibilità, minimo carico etico e forte validità esterna.

3. METODI: PARTECIPANTI, INTERVENTI, ESITI

3.1. Setting dello studio

Lo studio includerà un'ampia gamma di centri partecipanti, come:

• Ospedali accademici o di riferimento della comunità
• Ospedali regionali e generali I centri partecipanti possono differire per volume chirurgico, case mix e percorsi di cura postoperatoria, riflettendo intenzionalmente l'eterogeneità clinica del mondo reale.

Le procedure eleggibili includeranno chirurgia GI maggiore elettiva o urgente in anestesia generale, a più alto rischio di complicanze postoperatorie precoci, che coinvolga:

• Tratto GI superiore (esofago, stomaco, duodeno)
• Chirurgia epato-pancreato-biliare
• Chirurgia del piccolo intestino e colorettale Non verranno considerate per l'inclusione procedure chirurgiche in anestesia locale, inclusi interventi sui tessuti molli, interventi proctologici, chirurgia della parete addominale, riparazione dell'ernia iatale, laparotomia esplorativa o adesiolisi in assenza di resezione intestinale. Vedere Appendice A per informazioni aggiuntive.

3.2 Criteri di Eleggibilità

Criteri di Inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Chirurgia GI maggiore elettiva o urgente
• Disponibilità di dati clinici postoperatori e almeno tre misurazioni postoperatorie dei marcatori infiammatori per consentire l'identificazione dei pattern di traiettoria

Criteri di Esclusione:

• Procedure senza monitoraggio postoperatorio
• Decesso entro 24 ore dall'intervento
• Assenza di dati clinici o di laboratorio postoperatori chiave

3.3 Interventi Nessuno. Questo è uno studio puramente osservazionale.

3.4 Esiti Esito Primario: Insorgenza di complicanze infettive postoperatorie entro 90 giorni, definite come qualsiasi complicanza infettiva di grado Clavien-Dindo > III.

Esiti Secondari:

• Infezione del sito chirurgico profonda o superficiale
• Reintervento
• Ri-ammissione in Terapia Intensiva (ICU)
• Mortalità a 30 e 90 giorni
• Durata della degenza ospedaliera
• Ri-ammissione ospedaliera

3.5. Variabili di interesse Parametri Clinici (Giornalieri Preoperatori - Giorno Postoperatorio 0 fino alla dimissione, quando disponibili)

• Pressione sanguigna (sistolica, diastolica, media)
• Frequenza cardiaca
• Temperatura corporea
• Diuresi Parametri di Laboratorio (Giornalieri Preoperatori - Giorno Postoperatorio 0 fino alla dimissione, quando disponibili)
• Conta dei globuli bianchi
• Conta dei neutrofili
• Conta dei linfociti
• Rapporto neutrofili-linfociti
• Conta delle piastrine
• INR
• Proteina C-reattiva
• Procalcitonina
• Creatinina sierica
• Bilirubina totale sierica
• Amilasi sierica
• Lipasi sierica
• Lattato sierico

3.6. Cronologia dei partecipanti I partecipanti saranno arruolati in un periodo di 3 mesi. Le complicanze saranno registrate fino a 90 giorni dopo l'intervento.

3.7. Dimensione del campione Non è richiesto un calcolo formale della dimensione del campione basato su ipotesi. Tuttavia, poiché l'esito primario sono le complicanze postoperatorie maggiori (Clavien-Dindo > II), la dimensione della coorte è pianificata per garantire un numero adeguato di eventi di esito per la modellizzazione basata sulla traiettoria. Assumendo un tasso di complicanze maggiori di circa il 10-15%, un campione di 1.000-1.500 pazienti dovrebbe produrre 100-225 complicanze maggiori, che dovrebbero essere sufficienti per analisi multivariabili e longitudinali.

Il numero di eventi di esito è considerato adeguato per supportare analisi basate sulla traiettoria, inclusi modelli ad effetti misti e framework di regressione multivariabile, limitando al contempo il rischio di overfitting del modello e garantendo una stima stabile delle associazioni tra le traiettorie dei marcatori postoperatori e gli esiti clinici. La dimensione del campione pianificata dovrebbe anche consentire analisi esplorative di sottogruppi per approccio chirurgico, urgenza dell'intervento e tipo di procedura, mantenendo una sufficiente precisione statistica.

3.8 Analisi statistica Le caratteristiche demografiche, cliniche e chirurgiche basali saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive. Le variabili continue saranno riportate come media e deviazione standard o mediana e intervallo interquartile, a seconda della loro distribuzione. Le variabili categoriche saranno presentate come frequenze assolute e percentuali. Per le stime, saranno forniti intervalli di confidenza al 95% per quantificare la precisione statistica.

L'esito primario è l'insorgenza di complicanze infettive postoperatorie entro 90 giorni, definite come grado Clavien-Dindo ≥ II. Gli esiti secondari includono specifiche complicanze postoperatorie, reinterventi, riammissione in ICU, mortalità e durata della degenza.

I parametri fisiologici e di laboratorio postoperatori raccolti giornalmente dal giorno postoperatorio 0 al giorno 7 saranno analizzati come misure longitudinali. Le traiettorie temporali di questi parametri saranno modellate utilizzando modelli di regressione ad effetti misti, incorporando effetti casuali a livello di paziente per tenere conto della correlazione intra-soggetto nel tempo. Il tempo sarà modellato in modo flessibile, utilizzando indicatori categorici del giorno postoperatorio o funzioni continue, a seconda della bontà di adattamento del modello e dell'interpretabilità. Sia le tendenze lineari che quelle non lineari saranno esplorate dove appropriato.

Le associazioni tra le traiettorie dei marcatori e l'esito primario saranno valutate includendo termini di interazione tra tempo e stato dell'esito, consentendo il confronto dei pattern temporali tra pazienti con e senza complicanze postoperatorie. I modelli multivariabili aggiusteranno per covariate basali clinicamente rilevanti, inclusi età, sesso, punteggio ASA, tipo di chirurgia, urgenza (elettiva versus urgente) e approccio chirurgico, selezionate a priori in base alla rilevanza clinica piuttosto che a procedure di selezione automatizzate.

Per le analisi secondarie, strategie di modellizzazione simili saranno applicate a complicanze specifiche come infezione del sito chirurgico, complicanze intra-addominali e necessità di reintervento. Gli esiti tempo-evento, ove rilevanti, saranno analizzati utilizzando metodi di sopravvivenza, inclusi modelli di rischio proporzionale di Cox, considerando covariate variabili nel tempo quando appropriato.

Le analisi esplorative valuteranno la concordanza e la discordanza tra diversi marcatori infiammatori modellando congiuntamente traiettorie multiple e valutando se pattern combinati forniscono una discriminazione migliorata rispetto ai singoli marcatori. Ulteriori analisi esplorative indagheranno l'associazione tra le traiettorie dei marcatori e l'inizio, la continuazione o la riduzione della terapia antibiotica postoperatoria.

L'entità e i pattern dei dati mancanti saranno descritti. Le analisi si baseranno principalmente su modelli ad effetti misti basati sulla verosimiglianza, che forniscono inferenze valide sotto l'assunzione di dati mancanti casualmente (missing-at-random). Analisi di sensibilità utilizzando l'imputazione multipla potrebbero essere condotte se l'entità dei dati mancanti è sostanziale. In caso di mancanza significativa di covariate o altre variabili non direttamente correlate agli esiti primari dello studio, sarà considerata anche l'imputazione multipla.

Tutti i test statistici saranno a due code, con un livello di significatività nominale di 0,05. Data la natura esplorativa dello studio, non verrà applicato alcun aggiustamento formale per test multipli, e i risultati saranno interpretati con la dovuta cautela. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando Stata (versione 16 o successiva) e R (versione 4.2.0 o successiva).

3.9 Reclutamento Il reclutamento per il progetto DYNAMIC-GI sarà continuo per tutta la sua durata, rivolgendosi a chirurghi, comunità accademiche e potenziali stakeholder. Lo studio è attualmente sostenuto dalla Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Le strategie per raggiungere un arruolamento adeguato dei partecipanti includeranno newsletter regolari, aggiornamenti e promozione attraverso i social media, nonché conferenze nazionali e internazionali.

4 METODI: RACCOLTA, GESTIONE E ANALISI DEI DATI

4.1 Metodi di raccolta dati La durata dell'arruolamento sarà dal 1 settembre 2026 al 30 novembre 2026. Lo schema delle valutazioni seguirà i metodi standard del centro partecipante allo studio. Le informazioni cliniche raccolte al basale saranno registrate in conformità con la pratica di routine nei centri partecipanti per i pazienti sottoposti a chirurgia GI. Le variabili raccolte al basale includeranno quelle elencate nell'Appendice B.

4.2 Gestione dei dati I dati per lo studio DYNAMIC-GI saranno raccolti dagli investigatori utilizzando un modulo di acquisizione dati elettronico (eCRF) costruito nell'ambiente REDCap. REDCap è progettato per conformarsi alle linee guida della Buona Pratica Clinica (GCP) e dell'International Council for Harmonisation (ICH), garantendo il rispetto degli standard normativi. Ogni investigatore locale sarà responsabile dell'inserimento dei dati in un modulo online REDCap per ogni paziente incluso nello studio.

I dati personali identificativi del paziente (nome, data di nascita, indirizzo, numero di telefono, ecc.) non saranno registrati. Invece, verrà utilizzato un codice di identificazione progressivo. I dati epidemiologici, clinici e relativi al trattamento saranno raccolti nell'eCRF, accessibile tramite un sistema sicuro. Un link all'eCRF sarà inviato a una persona di contatto designata (Responsabile Locale) in ogni centro partecipante, assicurando che nessun dato identificativo del paziente venga trasmesso.

5. ETICA Lo studio è non interventistico e si basa esclusivamente su dati clinici raccolti di routine. Sarà condotto in conformità con il Regolamento Generale sulla Protezione dei Dati (GDPR), i principi dell'International Council for Harmonisation - Buona Pratica Clinica (ICH-GCP), la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali. L'approvazione del Comitato Etico sarà ottenuta presso il centro coordinatore, con approvazione locale o notifica come richiesto nei centri partecipanti.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti partecipanti prima della raccolta dei dati, a meno che non venga concessa una deroga dal Comitato Etico locale o dall'Institutional Review Board (IRB) in conformità con le normative nazionali per gli studi osservazionali. Ai pazienti verranno fornite informazioni chiare riguardo allo scopo dello studio, la natura dei dati raccolti, le misure di protezione dei dati e il loro diritto di ritirare il consenso in qualsiasi momento senza influenzare la loro cura clinica.

La paternità seguirà le raccomandazioni ICMJE, con il riconoscimento di tutti i centri partecipanti.