Динамические послеоперационные тренды для раннего выявления осложнений после желудочно-кишечной хирургии (DYNAMIC-GI)

1. ВВЕДЕНИЕ

   1.1 Обоснование и предпосылки Послеоперационные осложнения возникают примерно у 10–35% пациентов, перенесших операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), и связаны с повышенной заболеваемостью, удлинением срока госпитализации, повторными госпитализациями и смертностью. Раннее выявление осложнений, таких как инфекция области хирургического вмешательства, внутрибрюшные скопления или несостоятельность анастомоза, необходимо для предотвращения прогрессирования до сепсиса, полиорганной недостаточности и неблагоприятных отдаленных исходов.

   Послеоперационное наблюдение в рутинной клинической практике основывается на клинической оценке, лабораторных маркерах воспаления и визуализационных исследованиях, при этом визуализация обычно используется как исследование второго уровня. Воспалительные биомаркеры, такие как количество лейкоцитов, С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ), широко используются в качестве суррогатных индикаторов послеоперационных осложнений.

   Однако послеоперационное восстановление — это динамичный, зависящий от времени процесс, характеризующийся первоначальным воспалительным ответом с последующим постепенным разрешением. Отклонения от ожидаемой траектории, такие как персистенция, вторичный подъем или разнонаправленные тенденции различных параметров, могут возникать у пациентов с самоограничивающимся послеоперационным течением, но также могут предшествовать клинически явным осложнениям за несколько дней. В результате изолированные аномальные значения или транзиторные повышения могут либо отражать доброкачественную послеоперационную физиологию, либо быть ранними сигналами патологической эволюции, что делает интерпретацию в непосредственном послеоперационном периоде по своей сути сложной.

   Кроме того, неопределенность в интерпретации послеоперационных маркеров воспаления часто влияет на назначение антимикробной терапии. Эмпирическое начало или длительное продолжение приема антибиотиков является обычной практикой при наличии неспецифических воспалительных реакций, даже при отсутствии подтвержденной инфекции. Эта практика способствует чрезмерному использованию антимикробных препаратов, увеличению затрат и развитию антимикробной резистентности. Таким образом, траекторная интерпретация послеоперационных маркеров воспаления может не только улучшить раннее выявление осложнений, но и способствовать более рациональному использованию антимикробных препаратов, выявляя пациентов, у которых антибактериальную терапию можно безопасно снизить.

   Большинство существующих исследований сосредоточены на статических пороговых значениях в заранее определенные послеоперационные моменты времени, а не на продольной динамике комбинированных физиологических и воспалительных маркеров. Следовательно, имеется ограниченное количество доказательств, помогающих клиницистам интерпретировать общую траекторию послеоперационных параметров и различать физиологическое послеоперационное воспаление и ранние развивающиеся осложнения. Эта неопределенность напрямую влияет на решения относительно оптимального времени для перехода к диагностическим исследованиям второго уровня.

   Поэтому для улучшения ранней стратификации риска и принятия клинических решений необходима комплексная траекторная оценка послеоперационного восстановления, интегрирующая рутинно собираемые со временем физиологические и лабораторные маркеры. Исследование DYNAMIC-GI было разработано для решения этой неудовлетворенной потребности путем систематического анализа временной эволюции послеоперационных физиологических и воспалительных параметров и их связи с послеоперационными осложнениями после операций на ЖКТ.

   1.2 Гипотеза исследования

   Исследование предполагает, что послеоперационные осложнения после операций на ЖКТ связаны с аномальными временными траекториями физиологических и воспалительных маркеров. А именно:

   • Пациенты с неосложненным послеоперационным течением демонстрируют согласованные, самоограничивающиеся траектории восстановления, соответствующие физиологическому послеоперационному воспалению.
   • У пациентов, у которых развиваются послеоперационные осложнения, наблюдаются персистирующие, неразрешающиеся или вторично возрастающие траектории этих параметров.

   Оценка степени этих отклонений и согласованности между различными параметрами может обеспечить более ранние и клинически значимые сигналы послеоперационных осложнений, улучшая дифференциацию между физиологическими послеоперационными реакциями и ранними развивающимися осложнениями.

   1.3 Цели Основная цель: выявить специфические траекторные паттерны, которые могут позволить раннее прогнозирование послеоперационных инфекционных осложнений после операций на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), требующих интервенционных процедур или повторной операции.

   Второстепенные цели

   • Оценить относительную надежность отдельных маркеров и дополнительную ценность согласованных или разнонаправленных повышений при различных комбинациях маркеров.
   • Изучить, связаны ли послеоперационные траекторные паттерны воспалительных маркеров с началом, продолжением или снижением послеоперационной антибиотикотерапии.
   • Разработать прогностические модели на основе траекторных паттернов для раннего выявления послеоперационных инфекционных осложнений.

   • Изучить, различаются ли траекторные паттерны в зависимости от:

     • Различных хирургических вмешательств
     • Плановой или неотложной хирургии
     • Открытых или малоинвазивных хирургических подходов

2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

   Исследование DYNAMIC-GI является многоцентровым, проспективным, одномоментным обсервационным когортным исследованием. Экспериментальные вмешательства не применяются. Все данные получены из рутинного периоперационного клинического наблюдения. Изменений в послеоперационном ведении не будет. Такой дизайн обеспечивает высокую выполнимость, минимальную этическую нагрузку и сильную внешнюю валидность.

3. МЕТОДЫ: УЧАСТНИКИ, ВМЕШАТЕЛЬСТВА И ИСХОДЫ

3.1. Условия проведения исследования

Исследование будет включать широкий спектр участвующих центров, таких как:

• Академические или общественные реферальные больницы
• Региональные и общие больницы. Участвующие центры могут различаться по объему хирургической помощи, структуре случаев и путям послеоперационного ведения, что намеренно отражает реальную клиническую гетерогенность.

Подходящие процедуры будут включать крупные плановые или неотложные операции на ЖКТ под общей анестезией, с более высоким риском ранних послеоперационных осложнений, затрагивающие:

• Верхние отделы ЖКТ (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка)
• Гепатопанкреатобилиарную хирургию
• Хирургию тонкой и толстой кишки. Хирургические процедуры под местной анестезией, включая вмешательства на мягких тканях, проктологические вмешательства, хирургию брюшной стенки, пластику грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, диагностическую лапаротомию или адгезиолиз без резекции кишечника, не будут рассматриваться для включения. См. Приложение А для дополнительной информации.

3.2 Критерии отбора

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Плановая или неотложная крупная операция на ЖКТ
• Наличие послеоперационных клинических данных и как минимум трех послеоперационных измерений воспалительных маркеров для определения траекторных паттернов

Критерии исключения:

• Процедуры без послеоперационного мониторинга
• Смерть в течение 24 часов после операции
• Отсутствие ключевых послеоперационных клинических или лабораторных данных

3.3 Вмешательства Отсутствуют. Это чисто обсервационное исследование.

3.4 Исходы Первичный исход: Возникновение послеоперационных инфекционных осложнений в течение 90 дней, определяемых как любое инфекционное осложнение степени Клавьена-Диндо > III.

Вторичные исходы:

• Глубокая или поверхностная инфекция области хирургического вмешательства
• Повторная операция
• Повторная госпитализация в ОИТР
• 30- и 90-дневная летальность
• Длительность госпитализации
• Повторная госпитализация

3.5. Интересующие переменные Клинические параметры (ежедневно, предоперационно – с 0-го послеоперационного дня до выписки, при наличии)

• Артериальное давление (систолическое, диастолическое, среднее)
• Частота сердечных сокращений
• Температура тела
• Диурез Лабораторные параметры (ежедневно, предоперационно – с 0-го послеоперационного дня до выписки, при наличии)
• Количество лейкоцитов
• Количество нейтрофилов
• Количество лимфоцитов
• Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение
• Количество тромбоцитов
• МНО
• С-реактивный белок
• Прокальцитонин
• Сывороточный креатинин
• Общий билирубин сыворотки
• Сывороточная амилаза
• Сывороточная липаза
• Сывороточный лактат

3.6. Временные рамки участия Набор участников будет проводиться в течение 3 месяцев. Осложнения будут регистрироваться до 90 дней после вмешательства.

3.7. Объем выборки Формальный расчет объема выборки, основанный на проверке гипотез, не требуется. Однако, поскольку первичным исходом являются серьезные послеоперационные осложнения (Клавьен-Диндо > II), размер когорты планируется таким образом, чтобы обеспечить достаточное количество событий для траекторного моделирования. Предполагая, что частота серьезных осложнений составляет примерно 10–15%, выборка из 1000–1500 пациентов, как ожидается, даст 100–225 серьезных осложнений, что должно быть достаточным для многофакторного и лонгитюдного анализа.

Количество событий-исходов считается достаточным для поддержки траекторного анализа, включая модели со смешанными эффектами и многофакторные регрессионные модели, ограничивая при этом риск переобучения модели и обеспечивая стабильную оценку связи между траекториями послеоперационных маркеров и клиническими исходами. Планируемый объем выборки также, как ожидается, позволит провести разведочный анализ подгрупп по хирургическому доступу, срочности операции и типу процедуры, сохраняя достаточную статистическую точность.

3.8 Статистический анализ Исходные демографические, клинические и хирургические характеристики будут суммированы с использованием описательной статистики. Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение или медиана и межквартильный размах, в зависимости от их распределения. Категориальные переменные будут представлены в виде абсолютных частот и процентов. Для оценок будут предоставлены 95% доверительные интервалы для количественной оценки статистической точности.

Первичным исходом является возникновение инфекционных послеоперационных осложнений в течение 90 дней, определяемых как степень Клавьена-Диндо ≥ II. Вторичные исходы включают специфические послеоперационные осложнения, повторные вмешательства, повторную госпитализацию в ОИТР, летальность и длительность пребывания в стационаре.

Послеоперационные физиологические и лабораторные параметры, собираемые ежедневно с 0-го по 7-й послеоперационный день, будут анализироваться как лонгитюдные измерения. Временные траектории этих параметров будут моделироваться с использованием регрессионных моделей со смешанными эффектами, включая случайные эффекты на уровне пациента для учета внутрисубъектной корреляции во времени. Время будет моделироваться гибко, с использованием либо категориальных индикаторов послеоперационного дня, либо непрерывных функций, в зависимости от соответствия модели и интерпретируемости. Будут исследованы как линейные, так и нелинейные тренды, где это уместно.

Связь между траекториями маркеров и первичным исходом будет оцениваться путем включения членов взаимодействия между временем и статусом исхода, что позволит сравнивать временные паттерны между пациентами с послеоперационными осложнениями и без них. Многофакторные модели будут скорректированы на клинически значимые исходные ковариаты, включая возраст, пол, балл ASA, тип операции, срочность (плановая или неотложная) и хирургический доступ, выбранные априори на основе клинической значимости, а не с помощью автоматизированных процедур отбора.

Для вторичных анализов аналогичные стратегии моделирования будут применены к специфическим осложнениям, таким как инфекция области хирургического вмешательства, внутрибрюшные осложнения и необходимость повторной операции. Исходы по времени до наступления события, где это уместно, будут анализироваться с использованием методов выживаемости, включая модели пропорциональных рисков Кокса, с учетом изменяющихся во времени ковариат, когда это необходимо.

Разведочные анализы оценят согласованность и разнонаправленность различных воспалительных маркеров путем совместного моделирования нескольких траекторий и оценки того, обеспечивают ли комбинированные паттерны улучшенную дискриминацию по сравнению с отдельными маркерами. Дополнительные разведочные анализы исследуют связь между траекториями маркеров и началом, продолжением или снижением послеоперационной антибиотикотерапии.

Будет описана степень и паттерны пропущенных данных. Анализы будут в основном опираться на модели со смешанными эффектами, основанные на правдоподобии, которые обеспечивают валидный вывод в предположении о пропусках, случайных при заданных наблюдаемых данных. Анализы чувствительности с использованием множественного импутирования могут быть проведены, если степень пропущенных данных значительна. В случаях значительного количества пропусков в ковариатах или других переменных, не связанных напрямую с первичными исходами исследования, также будет рассмотрено множественное импутирование.

Все статистические тесты будут двусторонними, с номинальным уровнем значимости 0,05. Учитывая разведочный характер исследования, формальная поправка на множественные сравнения применяться не будет, и результаты будут интерпретироваться с соответствующей осторожностью. Статистический анализ будет выполнен с использованием Stata (версия 16 или новее) и R (версия 4.2.0 или новее).

3.9 Набор Набор участников для проекта DYNAMIC-GI будет непрерывным на протяжении всего его срока, ориентируясь на хирургов, академическое сообщество и потенциальных заинтересованных сторон. Исследование в настоящее время одобрено Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Стратегии достижения адекватного набора участников будут включать регулярные информационные бюллетени, обновления и продвижение через социальные сети, а также национальные и международные конференции.

4 МЕТОДЫ: СБОР, УПРАВЛЕНИЕ И АНАЛИЗ ДАННЫХ

4.1 Методы сбора данных Период набора будет длиться с 1 сентября 2026 года по 30 ноября 2026 года. Схема оценок будет соответствовать стандартным методам центра, участвующего в исследовании. Клиническая информация, собранная на исходном уровне, будет регистрироваться в соответствии с рутинной практикой участвующих центров для пациентов, перенесших операцию на ЖКТ. Переменные, собираемые на исходном уровне, будут включать перечисленные в Приложении B.

4.2 Управление данными Данные для исследования DYNAMIC-GI будут собираться исследователями с использованием электронной формы сбора данных (eCRF), созданной в среде REDCap. REDCap разработан для соответствия руководствам Надлежащей клинической практики (GCP) и Международного совета по гармонизации (ICH), обеспечивая соблюдение нормативных стандартов. Каждый локальный исследователь будет отвечать за ввод данных в онлайн-форму REDCap для каждого пациента, включенного в исследование.

Личные идентифицирующие данные пациентов (имя, дата рождения, адрес, номер телефона и т.д.) регистрироваться не будут. Вместо этого будет использоваться прогрессивный идентификационный код. Эпидемиологические, клинические и связанные с лечением данные будут собираться в eCRF, доступ к которому осуществляется через защищенную систему. Ссылка на eCRF будет отправлена назначенному контактному лицу (местному руководителю) в каждом участвующем центре, что гарантирует, что идентифицирующие данные пациентов не передаются.

5. ЭТИКА Исследование является неинтервенционным и основано исключительно на рутинно собираемых клинических данных. Оно будет проводиться в соответствии с Общим регламентом по защите данных (GDPR), принципами Международного совета по гармонизации – Надлежащей клинической практики (ICH-GCP), Хельсинкской декларацией и национальными нормативными актами. Одобрение этического комитета будет получено в координирующем центре, с локальным одобрением или уведомлением, если это требуется в участвующих центрах.

Письменное информированное согласие будет получено от всех участвующих пациентов до сбора данных, если отказ не предоставлен локальным Этическим комитетом или Институциональным наблюдательным советом (IRB) в соответствии с национальными правилами для обсервационных исследований. Пациенты получат четкую информацию о цели исследования, характере собираемых данных, мерах защиты данных и своем праве отозвать согласие в любое время без ущерба для их клинического наблюдения.

Авторство будет следовать рекомендациям ICMJE, с признанием всех участвующих центров.