Dynamiske postoperative tendenser til tidlig opsporing af komplikationer efter gastrointestinalkirurgi (DYNAMIC-GI)

1. INDLEDNING

   1.1 Baggrund og rational Postoperative komplikationer forekommer hos cirka 10-35% af patienter, der gennemgår gastrointestinal (GI) kirurgi, og er forbundet med øget morbiditet, forlænget hospitalsophold, genindlæggelser og mortalitet. Tidlig opdagelse af komplikationer som operationssårsinfektion, intra-abdominale ansamlinger eller anastomoseleakage er afgørende for at forhindre progression til sepsis, multiorgansvigt og uønskede langtidsudfald.

   Postoperativ overvågning i rutinemæssig klinisk praksis er baseret på klinisk vurdering, laboratorie-inflammatoriske markører og billeddiagnostiske undersøgelser, hvor billeddiagnostik typisk forbeholdes som et andet-niveau undersøgelse. Inflammatoriske biomarkører som hvidt blodlegeme-tal, C-reaktivt protein (CRP) og procalcitonin (PCT) er udbredt anvendt som surrogate-indikatorer for postoperative komplikationer.

   Dog er postoperativ restitution en dynamisk, tidsafhængig proces, karakteriseret ved et indledende inflammatorisk respons efterfulgt af gradvis opløsning. Afvigelser fra denne forventede trajektorie, såsom persistens, sekundære stigninger eller diskordante tendenser på tværs af forskellige parametre, kan forekomme hos patienter med selvbegrænsende postoperative forløb, men kan også forudgå klinisk tydelige komplikationer med flere dage. Som følge heraf kan isolerede abnorme værdier eller kortvarige stigninger enten repræsentere benign postoperativ fysiologi eller tidlige signaler om patologisk udvikling, hvilket gør fortolkningen i den umiddelbare postoperative fase iboende udfordrende.

   Derudover påvirker usikkerhed i fortolkningen af postoperative inflammatoriske markører ofte antimikrobiel receptforordning. Empirisk påbegyndelse eller forlænget fortsættelse af antibiotika er almindelig i tilfælde af ikke-specifikke inflammatoriske responser, selv i fravær af bekræftet infektion. Denne praksis bidrager til antimikrobiel overforbrug, øgede omkostninger og antimikrobiel resistens. En trajektoriebaseret fortolkning af postoperative inflammatoriske markører kan derfor ikke kun forbedre tidlig komplikationsdetektion, men også understøtte mere rationel antimikrobiel forvaltning ved at identificere patienter, hos hvem antibiotikabehandling sikkert kunne nedtrappes.

   De fleste eksisterende studier fokuserer på statiske cut-off-værdier på foruddefinerede postoperative tidspunkter, snarere end på den longitudinelle udvikling af kombinerede fysiologiske og inflammatoriske markører. Som følge heraf er der begrænset evidens til at vejlede klinikere i fortolkningen af den overordnede trajektorie af postoperative parametre og i at skelne fysiologisk postoperativ inflammation fra tidligt udviklende komplikationer. Denne usikkerhed påvirker direkte beslutninger omkring passende timing af eskalering til andet-niveau diagnostiske undersøgelser.

   Derfor er en omfattende trajektoriebaseret evaluering af postoperativ restitution, der integrerer rutinemæssigt indsamlede fysiologiske og laboratoriemarkører over tid, nødvendig for at forbedre tidlig risikostratificering og klinisk beslutningstagning. DYNAMIC-GI-studiet blev designet til at imødekomme dette uopfyldte behov ved systematisk at analysere den temporale udvikling af postoperative fysiologiske og inflammatoriske parametre og deres sammenhæng med postoperative komplikationer efter GI-kirurgi.

   1.2 Studiehypotese

   Studiet antager, at postoperative komplikationer efter GI-kirurgi er forbundet med abnorme temporale trajektorier af fysiologiske og inflammatoriske markører. Specifikt:

   • Patienter med et ukompliceret postoperativt forløb udviser sammenhængende, selvbegrænsende restitutions-trajektorier, i overensstemmelse med fysiologisk postoperativ inflammation.
   • Patienter, der udvikler postoperative komplikationer, demonstrerer persistente, ikke-opløsende eller sekundært stigende trajektorier af disse parametre.

   Vurdering af størrelsen af disse afvigelser og sammenhængen mellem forskellige parametre kan give tidligere og mere klinisk meningsfulde signaler om postoperative komplikationer, hvilket forbedrer diskrimination mellem fysiologiske postoperative responser og tidligt udviklende komplikationer.

   1.3 Formål Primært formål: at identificere specifikke trajektoriemønstre, der kan muliggøre tidlig forudsigelse af postoperative infektiøse komplikationer efter gastrointestinal (GI) kirurgi, der kræver interventionelle procedurer eller reoperation.

   Sekundære formål

   • At vurdere den relative pålidelighed af individuelle markører og den ekstra værdi af konsistente eller diskordante forhøjelser på tværs af forskellige kombinationer af markører.
   • At undersøge, om postoperative trajektoriemønstre af inflammatoriske markører er forbundet med påbegyndelse, fortsættelse eller nedtrapping af postoperativ antibiotikaterapi.
   • At udvikle prædiktive modeller baseret på trajektoriemønstre til tidlig detektion af postoperative infektiøse komplikationer.

   • At undersøge, om trajektoriemønstre adskiller sig efter:

     • Forskellige kirurgiske interventioner
     • Elektiv versus akut kirurgi
     • Åben versus minimalt invasiv kirurgisk tilgang

2. STUDIEDESIGN

   DYNAMIC-GI-studiet er et multicentrisk, prospektivt, snapshot observationskohortestudie. Ingen eksperimentel intervention vil blive anvendt. Alle data stammer fra rutinemæssig perioperativ klinisk pleje. Ingen ændringer i postoperativ behandling vil forekomme. Dette design sikrer høj gennemførlighed, minimal etisk byrde og stærk ekstern validitet.

3. METODER: DELTAGERE, INTERVENTIONER OG UDFALD

3.1. Studieindstilling

Studiet vil inkludere et bredt udvalg af deltagende centre, såsom:

• Akademiske eller fællesskabs-referralsygehuse
• Regionale og almindelige sygehuse Deltagende centre kan afvige i kirurgisk volumen, casemix og postoperative plejeforløb, bevidst afspejlende virkelighedens kliniske heterogenitet.

Berettigede procedurer vil inkludere større elektiv eller akut GI-kirurgi under fuld narkose, med højere risiko for tidlige postoperative komplikationer, involverende:

• Øvre GI-trakten (spiserør, mave, tolvfingertarm)
• Hepato-pankreato-biliær kirurgi
• Tyndtarm og kolorektal kirurgi Kirurgiske procedurer under lokalbedøvelse, inklusive bløddelsprocedurer, proktologiske interventioner, abdominal vægkirurgi, hiatusreparation, eksplorativ laparotomi eller adhæsiolyse i fravær af tarmresektion, vil ikke blive overvejet til inklusion. Se Bilag A for yderligere information.

3.2 Berettigelseskriterier

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Elektiv eller akut større GI-kirurgi
• Tilgængelighed af postoperative kliniske data og mindst tre postoperative målinger af inflammatoriske markører for at muliggøre identifikation af trajektoriemønstre

Eksklusionskriterier:

• Procedurer uden postoperativ overvågning
• Død inden for 24 timer efter kirurgi
• Fravær af nøgle postoperative kliniske eller laboratoriedata

3.3 Interventioner Ingen. Dette er et rent observationsstudie.

3.4 Udfald Primært udfald: Forekomst af postoperative infektiøse komplikationer inden for 90 dage, defineret som enhver infektiøs komplikation Clavien-Dindo grad > III.

Sekundære udfald:

• Dybt eller overfladisk operationssårsinfektion
• Reoperation
• ICU-genindlæggelse
• 30- og 90-dages mortalitet
• Længde af hospitalsophold
• Hospitalsgenindlæggelse

3.5. Variabel af interesse Kliniske parametre (Dagligt præoperativt - POD 0 til udskrivelse når tilgængeligt)

• Blodtryk (systolisk, diastolisk, middel)
• Hjertefrekvens
• Kropstemperatur
• Urinproduktion Laboratorieparametre (Dagligt præoperativt - POD 0 til udskrivelse når tilgængeligt)
• Hvidt blodlegeme-tal
• Neutrofiltal
• Lymfocyt-tal
• Neutrofil-til-lymfocyt-forhold
• Blodplade-tal
• INR
• C-reaktivt protein
• Procalcitonin
• Serum kreatinin
• Serum total bilirubin
• Serum amylase
• Serum lipase
• Serum laktat

3.6. Deltagertidslinje Deltagere vil blive rekrutteret over en 3-måneders periode. Komplikationer vil blive registreret op til 90 dage efter interventionen.

3.7. Stikprøvestørrelse Ingen formel hypotesedrevet stikprøvestørrelsesberegning er påkrævet. Dog, fordi det primære udfald er større postoperative komplikationer (Clavien-Dindo > II), er kohortestørrelsen planlagt for at sikre et tilstrækkeligt antal udfaldsbegivenheder til trajektoriebaseret modellering. Forudsat en større komplikationsrate på cirka 10-15%, forventes en stikprøve på 1.000-1.500 patienter at give 100-225 større komplikationer, hvilket bør være tilstrækkeligt til multivariable og longitudinelle analyser.

Antallet af udfaldsbegivenheder anses for tilstrækkeligt til at understøtte trajektoriebaserede analyser, inklusive mixed-effects-modeller og multivariable regressionsrammer, samtidig med at risikoen for model-overfitting begrænses og stabil estimering af sammenhænge mellem postoperative markørtrajektorier og kliniske udfald sikres. Den planlagte stikprøvestørrelse forventes også at tillade eksplorative undergruppanalyser efter kirurgisk tilgang, kirurgiets akuthed og proceduretype, samtidig med at tilstrækkelig statistisk præcision opretholdes.

3.8 Statistisk analyse Baseline demografiske, kliniske og kirurgiske karakteristika vil blive sammenfattet ved hjælp af deskriptiv statistik. Kontinuerte variable vil blive rapporteret som middelværdi og standardafvigelse eller median og interkvartilområde, som passende, baseret på deres fordeling. Kategoriske variable vil blive præsenteret som absolutte frekvenser og procenter. For estimater vil 95% konfidensintervaller blive angivet for at kvantificere statistisk præcision.

Det primære udfald er forekomsten af infektiøse postoperative komplikationer inden for 90 dage, defineret som Clavien-Dindo grad ≥ II. Sekundære udfald inkluderer specifikke postoperative komplikationer, reinterventioner, ICU-genindlæggelse, mortalitet og længde af ophold.

Postoperative fysiologiske og laboratorieparametre indsamlet dagligt fra postoperativ dag 0 til dag 7 vil blive analyseret som longitudinelle målinger. Temporale trajektorier af disse parametre vil blive modelleret ved hjælp af mixed-effects regressionsmodeller, inkorporerende patientniveau tilfældige effekter for at tage højde for within-subject korrelation over tid. Tid vil blive modelleret fleksibelt, ved hjælp af enten kategoriske postoperative dagsindikatorer eller kontinuerte funktioner, afhængigt af modeltilpasning og fortolkelighed. Både lineære og ikke-lineære tendenser vil blive udforsket, hvor det er passende.

Sammenhænge mellem markørtrajektorier og det primære udfald vil blive vurderet ved at inkludere interaktionsled mellem tid og udfaldstatus, hvilket tillader sammenligning af temporale mønstre mellem patienter med og uden postoperative komplikationer. Multivariable modeller vil justere for klinisk relevante baseline kovariater, inklusive alder, køn, ASA-score, type af kirurgi, akuthed (elektiv versus akut) og kirurgisk tilgang, valgt a priori baseret på klinisk relevans snarere end automatiserede udvælgelsesprocedurer.

For sekundære analyser vil lignende modelleringsstrategier blive anvendt til specifikke komplikationer som operationssårsinfektion, intra-abdominale komplikationer og behov for reoperation. Tid-til-hændelse udfald, hvor relevant, vil blive analyseret ved hjælp af overlevelsesmetoder, inklusive Cox proportional hazards-modeller, med tidsvarierende kovariater overvejet, når det er passende.

Eksplorative analyser vil vurdere kongruens og diskordans mellem forskellige inflammatoriske markører ved fælles modellering af multiple trajektorier og evaluering af, om kombinerede mønstre giver forbedret diskrimination sammenlignet med enkelte markører. Yderligere eksplorative analyser vil undersøge sammenhængen mellem markørtrajektorier og postoperativ antibiotika-påbegyndelse, fortsættelse eller nedtrapping.

Omfanget og mønstre af manglende data vil blive beskrevet. Analyser vil primært stole på likelihood-baserede mixed-effects-modeller, som giver gyldig inferens under missing-at-random antagelsen. Følsomhedsanalyser ved hjælp af multiple imputation kan udføres, hvis omfanget af manglende data er betydeligt. I tilfælde af signifikant manglende data i kovariater eller andre variable, der ikke direkte relaterer til de primære studieudfald, vil multiple imputation også blive overvejet.

Alle statistiske tests vil være tosidede, med et nominelt signifikansniveau på 0,05. Givet studiet eksplorative natur vil ingen formel multiple-testing justering blive anvendt, og resultater vil blive fortolket med passende forsigtighed. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af Stata (version 16 eller nyere) og R (version 4.2.0 eller nyere).

3.9 Rekruttering Rekruttering til DYNAMIC-GI-projektet vil være kontinuerlig gennem dets varighed, målrettet kirurger, akademiske fællesskaber og potentielle interessenter. Studiet er i øjeblikket støttet af Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Strategier for at opnå tilstrækkelig deltagerindskrivning vil inkludere regelmæssige nyhedsbreve, opdateringer og promovering gennem sociale medier, samt nationale og internationale konferencer.

4 METODER: DATAINDSAMLING, -STYRING OG -ANALYSE

4.1 Dataindsamlingsmetoder Varigheden af indskrivningen vil være fra 1. september 2026 til 30. november 2026. Evalueringernes skema vil følge de standardmetoder, som centrene, der deltager i studiet, anvender. Klinisk information indsamlet ved baseline vil blive registreret i overensstemmelse med rutinemæssig praksis på deltagende centre for patienter, der gennemgår GI-kirurgi. De variable, der indsamles ved baseline, vil inkludere dem, der er anført i Bilag B.

4.2 Datastyring Data til DYNAMIC-GI-studiet vil blive indsamlet af undersøgere ved hjælp af en elektronisk dataindsamlingsformular (eCRF) bygget inden for REDCap-miljøet. REDCap er designet til at overholde Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer og International Council for Harmonisation (ICH), hvilket sikrer overholdelse af regulatoriske standarder. Hver lokal undersøger vil være ansvarlig for at indtaste data i en REDCap onlineformular for hver patient inkluderet i studiet.

Personlige patientidentificerende data (navn, fødselsdato, adresse, telefonnummer osv.) vil ikke blive registreret. I stedet vil en progressiv identifikationskode blive anvendt. Epidemiologiske, kliniske og behandlingsrelaterede data vil blive indsamlet i eCRF'en, som kan tilgås gennem et sikkert system. Et link til eCRF'en vil blive sendt til en udpeget kontaktperson (Lokal Lead) på hvert deltagende center, hvilket sikrer, at ingen patientidentificerende data overføres.

5. ETIK Studiet er ikke-interventionelt og udelukkende baseret på rutinemæssigt indsamlede kliniske data. Det vil blive gennemført i overensstemmelse med General Data Protection Regulation (GDPR), International Council for Harmonisation - Good Clinical Practice (ICH-GCP) principper, Helsinki-erklæringen og nationale regulativer. Etisk komité godkendelse vil blive opnået på koordineringscentret, med lokal godkendelse eller notifikation efter behov på deltagende centre.

Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagende patienter før dataindsamling, medmindre en undtagelse er givet af den lokale Etiske Komité eller Institutional Review Board (IRB) i overensstemmelse med nationale regulativer for observationsstudier. Patienter vil modtage klar information omkring studiet formål, art af indsamlede data, databeskyttelsesforanstaltninger og deres ret til at tilbagetrække samtykke til enhver tid uden at påvirke deres kliniske pleje.

Forfatterskab vil følge ICMJE-anbefalinger, med anerkendelse af alle deltagende centre.