Dynamische postoperative Trends zur Früherkennung von Komplikationen nach gastrointestinalen Operationen (DYNAMIC-GI)

1. EINFÜHRUNG

   1.1 Hintergrund und Begründung Postoperative Komplikationen treten bei etwa 10–35 % der Patienten auf, die sich einer gastrointestinalen (GI) Chirurgie unterziehen, und sind mit erhöhter Morbidität, verlängertem Krankenhausaufenthalt, Wiederaufnahmen und Mortalität verbunden. Die frühzeitige Erkennung von Komplikationen wie chirurgischer Wundinfektion, intraabdominellen Ansammlungen oder Anastomoseninsuffizienz ist entscheidend, um ein Fortschreiten zu Sepsis, Multiorganversagen und ungünstigen Langzeitergebnissen zu verhindern.

   Die postoperative Überwachung in der klinischen Routinepraxis stützt sich auf klinische Beurteilung, laborchemische Entzündungsmarker und bildgebende Untersuchungen, wobei bildgebende Verfahren typischerweise als Untersuchungen der zweiten Ebene eingesetzt werden. Entzündungsbiomarker wie Leukozytenzahl, C-reaktives Protein (CRP) und Procalcitonin (PCT) werden häufig als indirekte Indikatoren für postoperative Komplikationen verwendet.

   Die postoperative Genesung ist jedoch ein dynamischer, zeitabhängiger Prozess, der durch eine anfängliche Entzündungsreaktion gefolgt von einer allmählichen Rückbildung gekennzeichnet ist. Abweichungen von diesem erwarteten Verlauf, wie Persistenz, sekundäre Anstiege oder diskordante Trends zwischen verschiedenen Parametern, können bei Patienten mit selbstlimitierenden postoperativen Verläufen auftreten, können aber auch klinisch manifesten Komplikationen um mehrere Tage vorausgehen. Daher können isolierte abnorme Werte oder vorübergehende Anstiege entweder eine gutartige postoperative Physiologie oder frühe Signale einer pathologischen Entwicklung darstellen, was die Interpretation in der unmittelbaren postoperativen Phase inhärent schwierig macht.

   Zusätzlich beeinflusst die Unsicherheit bei der Interpretation postoperativer Entzündungsmarker häufig die antimikrobielle Verordnung. Die empirische Einleitung oder verlängerte Fortführung von Antibiotika ist bei unspezifischen Entzündungsreaktionen üblich, auch ohne bestätigte Infektion. Diese Praxis trägt zur Übernutzung von Antimikrobiotika, erhöhten Kosten und antimikrobieller Resistenz bei. Eine verlaufsbasierte Interpretation postoperativer Entzündungsmarker könnte daher nicht nur die frühzeitige Komplikationserkennung verbessern, sondern auch eine rationalere antimikrobielle Stewardship unterstützen, indem Patienten identifiziert werden, bei denen eine Antibiotikatherapie sicher deeskaliert werden könnte.

   Die meisten bestehenden Studien konzentrieren sich auf statische Grenzwerte zu vordefinierten postoperativen Zeitpunkten, anstatt auf die longitudinale Entwicklung kombinierter physiologischer und entzündlicher Marker. Folglich gibt es nur begrenzte Evidenz, um Kliniker bei der Interpretation des Gesamtverlaufs postoperativer Parameter und bei der Unterscheidung zwischen physiologischer postoperativer Entzündung und sich früh entwickelnden Komplikationen zu leiten. Diese Unsicherheit beeinflusst direkt Entscheidungen über den geeigneten Zeitpunkt für eine Eskalation zu diagnostischen Untersuchungen der zweiten Ebene.

   Daher ist eine umfassende verlaufsbasierte Bewertung der postoperativen Genesung erforderlich, die routinemäßig über die Zeit erhobene physiologische und laborchemische Marker integriert, um die frühe Risikostratifizierung und klinische Entscheidungsfindung zu verbessern. Die DYNAMIC-GI-Studie wurde konzipiert, um diesen ungedeckten Bedarf zu adressieren, indem sie die zeitliche Entwicklung postoperativer physiologischer und entzündlicher Parameter und deren Zusammenhang mit postoperativen Komplikationen nach GI-Chirurgie systematisch analysiert.

   1.2 Studienhypothese

   Die Studie geht davon aus, dass postoperative Komplikationen nach GI-Chirurgie mit abnormalen zeitlichen Verläufen physiologischer und entzündlicher Marker assoziiert sind. Konkret:

   • Patienten mit einem unkomplizierten postoperativen Verlauf zeigen kohärente, selbstlimitierende Genesungsverläufe, die mit physiologischer postoperativer Entzündung übereinstimmen.
   • Patienten, die postoperative Komplikationen entwickeln, zeigen persistierende, nicht abklingende oder sekundär ansteigende Verläufe dieser Parameter.

   Die Bewertung des Ausmaßes dieser Abweichungen und der Kohärenz zwischen verschiedenen Parametern könnte frühere und klinisch bedeutsamere Signale für postoperative Komplikationen liefern und die Unterscheidung zwischen physiologischen postoperativen Reaktionen und sich früh entwickelnden Komplikationen verbessern.

   1.3 Ziele Primäres Ziel: Spezifische Verlaufsmuster zu identifizieren, die eine frühe Vorhersage von postoperativen infektiösen Komplikationen nach gastrointestinaler (GI) Chirurgie, die interventionelle Verfahren oder Reoperationen erfordern, ermöglichen können.

   Sekundäre Ziele

   • Die relative Zuverlässigkeit einzelner Marker und den zusätzlichen Wert konsistenter oder diskordanter Erhöhungen über verschiedene Kombinationen von Markern hinweg zu bewerten.
   • Zu untersuchen, ob postoperative Verlaufsmuster von Entzündungsmarkern mit der Einleitung, Fortführung oder Deeskalation einer postoperativen Antibiotikatherapie assoziiert sind.
   • Prädiktive Modelle auf Basis von Verlaufsmustern für die Früherkennung postoperativer infektiöser Komplikationen zu entwickeln.

   • Zu untersuchen, ob Verlaufsmuster je nach folgenden Faktoren variieren:

     • Verschiedenen chirurgischen Eingriffen
     • Elektiver versus dringlicher Chirurgie
     • Offenen versus minimal-invasiven chirurgischen Zugängen

2. STUDIENDESIGN

   Die DYNAMIC-GI-Studie ist eine multizentrische, prospektive, momentaufnahmebasierte Beobachtungskohortenstudie. Es wird keine experimentelle Intervention angewendet. Alle Daten stammen aus der routinemäßigen perioperativen klinischen Versorgung. Es werden keine Änderungen am postoperativen Management vorgenommen. Dieses Design gewährleistet hohe Durchführbarkeit, minimale ethische Belastung und starke externe Validität.

3. METHODEN: TEILNEHMER, INTERVENTIONEN UND ENDPUNKTE

3.1. Studienumgebung

Die Studie wird ein breites Spektrum teilnehmender Zentren umfassen, wie:

• Akademische oder kommunale Überweisungskrankenhäuser
• Regionale und allgemeine Krankenhäuser Teilnehmende Zentren können sich in chirurgischem Volumen, Fallmix und postoperativen Versorgungswegen unterscheiden, was bewusst die klinische Heterogenität der realen Welt widerspiegelt.

Eligible Eingriffe umfassen elektive oder dringliche große GI-Chirurgie unter Allgemeinanästhesie mit höherem Risiko für frühe postoperative Komplikationen, einschließlich:

• Oberer GI-Trakt (Ösophagus, Magen, Duodenum)
• Hepato-pankreato-biliäre Chirurgie
• Dünndarm- und kolorektale Chirurgie Chirurgische Eingriffe unter Lokalanästhesie, einschließlich Weichteileingriffen, proktologischen Interventionen, Bauchwandchirurgie, Hiatusreparatur, explorativer Laparotomie oder Adhäsiolyse ohne Darmresektion, werden nicht für die Aufnahme berücksichtigt. Siehe Anhang A für weitere Informationen.

3.2 Einschlusskriterien

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Elektive oder dringliche große GI-Chirurgie
• Verfügbarkeit postoperativer klinischer Daten und mindestens drei postoperativer Messungen von Entzündungsmarkern, um die Identifizierung von Verlaufsmustern zu ermöglichen

Ausschlusskriterien:

• Eingriffe ohne postoperative Überwachung
• Tod innerhalb von 24 Stunden nach der Operation
• Fehlen wesentlicher postoperativer klinischer oder Laboratorischer Daten

3.3 Interventionen Keine. Dies ist eine rein beobachtende Studie.

3.4 Endpunkte Primärer Endpunkt: Auftreten von postoperativen infektiösen Komplikationen innerhalb von 90 Tagen, definiert als jede infektiöse Komplikation Clavien-Dindo Grad > III.

Sekundäre Endpunkte:

• Tiefe oder oberflächliche chirurgische Wundinfektion
• Reoperation
• Wiederaufnahme auf die Intensivstation
• 30- und 90-Tage-Mortalität
• Krankenhausverweildauer
• Wiederaufnahme ins Krankenhaus

3.5. Interessierende Variablen Klinische Parameter (Täglich präoperativ – POD 0 bis Entlassung, wenn verfügbar)

• Blutdruck (systolisch, diastolisch, mittlerer)
• Herzfrequenz
• Körpertemperatur
• Urinauscheidung Laborparameter (Täglich präoperativ – POD 0 bis Entlassung, wenn verfügbar)
• Leukozytenzahl
• Neutrophilenzahl
• Lymphozytenzahl
• Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis
• Thrombozytenzahl
• INR
• C-reaktives Protein
• Procalcitonin
• Serumkreatinin
• Serum-Gesamtbilirubin
• Serum-Amylase
• Serum-Lipase
• Serum-Laktat

3.6. Zeitplan der Teilnehmer Die Rekrutierung der Teilnehmer erfolgt über einen Zeitraum von 3 Monaten. Komplikationen werden bis zu 90 Tage nach dem Eingriff erfasst.

3.7. Stichprobengröße Es ist keine formale hypothesengesteuerte Stichprobenberechnung erforderlich. Da jedoch der primäre Endpunkt schwere postoperative Komplikationen (Clavien-Dindo > II) ist, ist die Kohortengröße so geplant, dass eine ausreichende Anzahl von Endpunktereignissen für verlaufsbasierte Modellierung gewährleistet ist. Unter der Annahme einer schweren Komplikationsrate von etwa 10–15 % wird bei einer Stichprobe von 1.000–1.500 Patienten mit 100–225 schweren Komplikationen gerechnet, was für multivariable und longitudinale Analysen ausreichend sein sollte.

Die Anzahl der Endpunktereignisse wird als ausreichend angesehen, um verlaufsbasierte Analysen zu unterstützen, einschließlich gemischter Effektmodelle und multivariabler Regressionsrahmen, während das Risiko einer Überanpassung des Modells begrenzt und eine stabile Schätzung der Assoziationen zwischen postoperativen Markerverläufen und klinischen Ergebnissen gewährleistet wird. Die geplante Stichprobengröße wird voraussichtlich auch explorative Subgruppenanalysen nach chirurgischem Zugang, Dringlichkeit der Operation und Eingriffstyp ermöglichen, während ausreichende statistische Präzision erhalten bleibt.

3.8 Statistische Analyse Demografische, klinische und chirurgische Basischarakteristika werden mittels deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Interquartilsbereich berichtet, je nach Verteilung. Kategoriale Variablen werden als absolute Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Für Schätzungen werden 95 %-Konfidenzintervalle angegeben, um die statistische Präzision zu quantifizieren.

Der primäre Endpunkt ist das Auftreten von infektiösen postoperativen Komplikationen innerhalb von 90 Tagen, definiert als Clavien-Dindo Grad ≥ II. Sekundäre Endpunkte umfassen spezifische postoperative Komplikationen, Reinterventionen, Wiederaufnahme auf die Intensivstation, Mortalität und Verweildauer.

Postoperative physiologische und laborchemische Parameter, die täglich vom postoperativen Tag 0 bis Tag 7 erhoben werden, werden als longitudinale Messwerte analysiert. Die zeitlichen Verläufe dieser Parameter werden mit gemischten Effektregressionsmodellen modelliert, unter Einbeziehung patientenspezifischer Zufallseffekte, um die innerhalb des Subjekts bestehende Korrelation über die Zeit zu berücksichtigen. Die Zeit wird flexibel modelliert, entweder mit kategorialen Indikatoren für postoperative Tage oder kontinuierlichen Funktionen, abhängig von Modellanpassung und Interpretierbarkeit. Sowohl lineare als auch nichtlineare Trends werden gegebenenfalls untersucht.

Assoziationen zwischen Markerverläufen und dem primären Endpunkt werden durch Einbeziehung von Interaktionstermen zwischen Zeit und Endpunktstatus bewertet, was den Vergleich zeitlicher Muster zwischen Patienten mit und ohne postoperative Komplikationen ermöglicht. Multivariable Modelle werden für klinisch relevante Basis-Kovariablen adjustieren, einschließlich Alter, Geschlecht, ASA-Score, Art der Operation, Dringlichkeit (elektiv versus dringlich) und chirurgischem Zugang, die a priori basierend auf klinischer Relevanz und nicht auf automatisierten Auswahlverfahren ausgewählt werden.

Für sekundäre Analysen werden ähnliche Modellierungsstrategien auf spezifische Komplikationen wie chirurgische Wundinfektion, intraabdominelle Komplikationen und Notwendigkeit einer Reoperation angewendet. Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte werden, falls relevant, mit Überlebensmethoden analysiert, einschließlich Cox-Proportional-Hazards-Modellen, wobei zeitvariierende Kovariablen gegebenenfalls berücksichtigt werden.

Explorative Analysen werden die Übereinstimmung und Nichtübereinstimmung zwischen verschiedenen Entzündungsmarkern bewerten, indem mehrere Verläufe gemeinsam modelliert und evaluiert werden, ob kombinierte Muster eine verbesserte Diskriminierung im Vergleich zu Einzelmarkern bieten. Zusätzliche explorative Analysen untersuchen den Zusammenhang zwischen Markerverläufen und der Einleitung, Fortführung oder Deeskalation postoperativer Antibiotika.

Das Ausmaß und die Muster fehlender Daten werden beschrieben. Analysen stützen sich primär auf likelihood-basierte gemischte Effektmodelle, die unter der Annahme fehlender-at-random-Daten valide Inferenz liefern. Sensitivitätsanalysen mit multipler Imputation können durchgeführt werden, wenn das Ausmaß fehlender Daten erheblich ist. Bei erheblichem Fehlen von Kovariablen oder anderen Variablen, die nicht direkt mit den primären Studienendpunkten zusammenhängen, wird ebenfalls multiple Imputation in Betracht gezogen.

Alle statistischen Tests sind zweiseitig mit einem nominalen Signifikanzniveau von 0,05. Aufgrund des explorativen Charakters der Studie wird keine formale Adjustierung für multiples Testen angewendet, und Ergebnisse werden mit angemessener Vorsicht interpretiert. Statistische Analysen werden mit Stata (Version 16 oder höher) und R (Version 4.2.0 oder höher) durchgeführt.

3.9 Rekrutierung Die Rekrutierung für das DYNAMIC-GI-Projekt wird während der gesamten Dauer kontinuierlich erfolgen und richtet sich an Chirurgen, akademische Gemeinschaften und potenzielle Stakeholder. Die Studie wird derzeit von der Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES) unterstützt.

Strategien zur Erreichung einer angemessenen Teilnehmerrekrutierung umfassen regelmäßige Newsletter, Updates und Förderung über soziale Medien sowie nationale und internationale Konferenzen.

4 METHODEN: DATENERHEBUNG, -MANAGEMENT UND -ANALYSE

4.1 Methoden der Datenerhebung Die Rekrutierungsdauer wird vom 1. September 2026 bis zum 30. November 2026 sein. Das Schema der Bewertungen folgt den Standardmethoden des an der Studie teilnehmenden Zentrums. Klinische Informationen, die zu Beginn erhoben werden, werden gemäß der Routinepraxis an teilnehmenden Zentren für Patienten, die sich einer GI-Chirurgie unterziehen, aufgezeichnet. Die zu Beginn erhobenen Variablen umfassen die in Anhang B aufgeführten.

4.2 Datenmanagement Daten für die DYNAMIC-GI-Studie werden von Untersuchern mithilfe eines elektronischen Datenerfassungsformulars (eCRF) erhoben, das innerhalb der REDCap-Umgebung erstellt wurde. REDCap ist darauf ausgelegt, den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) und des International Council for Harmonisation (ICH) zu entsprechen, um die Einhaltung regulatorischer Standards sicherzustellen. Jeder lokale Untersucher ist für die Eingabe der Daten in ein REDCap-Online-Formular für jeden in die Studie eingeschlossenen Patienten verantwortlich.

Persönliche, patientenidentifizierende Daten (Name, Geburtsdatum, Adresse, Telefonnummer usw.) werden nicht aufgezeichnet. Stattdessen wird ein fortlaufender Identifikationscode verwendet. Epidemiologische, klinische und behandlungsbezogene Daten werden im eCRF erfasst, der über ein sicheres System zugänglich ist. Ein Link zum eCRF wird an eine benannte Kontaktperson (Local Lead) an jedem teilnehmenden Zentrum gesendet, um sicherzustellen, dass keine patientenidentifizierenden Daten übermittelt werden.

5. ETHIK Die Studie ist nicht-interventionell und basiert ausschließlich auf routinemäßig erhobenen klinischen Daten. Sie wird in Übereinstimmung mit der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO), den Grundsätzen des International Council for Harmonisation – Gute Klinische Praxis (ICH-GCP), der Deklaration von Helsinki und nationalen Vorschriften durchgeführt. Die Genehmigung der Ethikkommission wird am koordinierenden Zentrum eingeholt, mit lokaler Genehmigung oder Benachrichtigung nach Bedarf an teilnehmenden Zentren.

Von allen teilnehmenden Patienten wird vor der Datenerhebung eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt, sofern nicht eine Befreiung durch die lokale Ethikkommission oder das Institutional Review Board (IRB) gemäß nationalen Vorschriften für Beobachtungsstudien gewährt wird. Patienten erhalten klare Informationen über den Zweck der Studie, die Art der erhobenen Daten, Datenschutzmaßnahmen und ihr Recht, die Einwilligung jederzeit ohne Auswirkungen auf ihre klinische Versorgung zu widerrufen.

Die Autorenschaft folgt den ICMJE-Empfehlungen, mit Anerkennung aller teilnehmenden Zentren.