Dynamiska postoperativa trender för tidig upptäckt av komplikationer efter gastrointestinal kirurgi (DYNAMIC-GI)

1. INLEDNING

   1.1 Bakgrund och motivering Postoperativa komplikationer uppstår hos cirka 10–35 % av patienter som genomgår gastrointestinal (GI) kirurgi och är förknippade med ökad morbiditet, förlängd vårdtid, återinläggningar och mortalitet. Tidig upptäckt av komplikationer såsom operationssårsinfektion, intraabdominella samlingar eller anastomosläckage är avgörande för att förhindra progression till sepsis, multiorgansvikt och negativa långtidsutfall.

   Postoperativ övervakning i rutinmässig klinisk praxis bygger på klinisk bedömning, laboratoriemässiga inflammationsmarkörer och bildgivande undersökningar, där bildgivning vanligtvis reserveras som en andra nivås undersökning. Inflammatoriska biomarkörer som antalet vita blodkroppar, C-reaktivt protein (CRP) och prokalcitonin (PCT) används ofta som substitutindikatorer för postoperativa komplikationer.

   Emellertid är postoperativ återhämtning en dynamisk, tidsberoende process, kännetecknad av en initial inflammatorisk respons följd av gradvis upplösning. Avvikelser från denna förväntade bana, såsom ihållande, sekundära ökningar eller diskordanta trender mellan olika parametrar, kan förekomma hos patienter med självbegränsande postoperativa förlopp men kan också föregå kliniskt uppenbara komplikationer med flera dagar. Som ett resultat kan isolerade onormala värden eller tillfälliga ökningar antingen representera godartad postoperativ fysiologi eller tidiga signaler av patologisk utveckling, vilket gör tolkningen i den omedelbara postoperativa fasen inneboende utmanande.

   Dessutom påverkar osäkerheten i tolkningen av postoperativa inflammationsmarkörer ofta förskrivningen av antimikrobiella läkemedel. Empirisk initiering eller förlängd fortsättning av antibiotika är vanligt i närvaro av ospecifika inflammatoriska responser, även i avsaknad av bekräftad infektion. Denna praxis bidrar till överanvändning av antimikrobiella läkemedel, ökade kostnader och antimikrobiell resistens. En banbaserad tolkning av postoperativa inflammationsmarkörer kan därför inte bara förbättra tidig upptäckt av komplikationer utan också stödja mer rationell antimikrobiell förvaltning genom att identifiera patienter hos vilka antibiotikabehandling säkert kan nedtrappas.

   De flesta befintliga studier fokuserar på statiska gränsvärden vid förutbestämda postoperativa tidpunkter, snarare än på den longitudinella utvecklingen av kombinerade fysiologiska och inflammatoriska markörer. Följaktligen finns det begränsade bevis för att vägleda kliniker i att tolka den övergripande banan för postoperativa parametrar och att skilja fysiologisk postoperativ inflammation från tidigt utvecklande komplikationer. Denna osäkerhet påverkar direkt beslut om lämplig timing för eskalerande andra nivås diagnostiska undersökningar.

   Därför behövs en omfattande banbaserad utvärdering av postoperativ återhämtning, som integrerar rutinmässigt insamlade fysiologiska och laboratoriemässiga markörer över tid, för att förbättra tidig riskstratifiering och kliniskt beslutsfattande. DYNAMIC-GI-studien utformades för att möta detta otillfredsställda behov genom att systematiskt analysera den temporala utvecklingen av postoperativa fysiologiska och inflammatoriska parametrar och deras association med postoperativa komplikationer efter GI-kirurgi.

   1.2 Studiehypotes

   Studien antar att postoperativa komplikationer efter GI-kirurgi är förknippade med onormala temporala banor av fysiologiska och inflammatoriska markörer. Specifikt:

   • Patienter med en okomplicerad postoperativ förlopp uppvisar samstämda, självbegränsande återhämtningsbanor, överensstämmande med fysiologisk postoperativ inflammation.
   • Patienter som utvecklar postoperativa komplikationer uppvisar ihållande, icke-lösande eller sekundärt stigande banor av dessa parametrar.

   Bedömning av omfattningen av dessa avvikelser och samstämmigheten mellan olika parametrar kan ge tidigare och mer kliniskt meningsfulla signaler av postoperativa komplikationer, vilket förbättrar diskrimineringen mellan fysiologiska postoperativa responser och tidigt utvecklande komplikationer.

   1.3 Mål Primärt mål: att identifiera specifika banmönster som kan möjliggöra tidig prediktion av postoperativa infektiösa komplikationer efter gastrointestinal (GI) kirurgi som kräver interventionsprocedurer eller reoperation.

   Sekundära mål

   • Att bedöma den relativa tillförlitligheten hos individuella markörer och det tillagda värdet av konsekventa eller diskordanta förhöjningar över olika kombinationer av markörer.
   • Att undersöka om postoperativa banmönster av inflammationsmarkörer är förknippade med initiering, fortsättning eller nedtrappning av postoperativ antibiotikabehandling.
   • Att utveckla prediktiva modeller baserade på banmönster för tidig upptäckt av postoperativa infektiösa komplikationer.

   • Att undersöka om banmönster skiljer sig beroende på:

     • Olika kirurgiska ingrepp
     • Planerad kontra akut kirurgi
     • Öppen kontra minimalt invasiv kirurgisk metod

2. STUDIEDESIGN

   DYNAMIC-GI-studien är en multicentrisk, prospektiv, ögonblicksbildsobservationskohortstudie. Inga experimentella interventioner kommer att tillämpas. Alla data härrör från rutinmässig perioperativ klinisk vård. Inga förändringar i postoperativ hantering kommer att ske. Denna design säkerställer hög genomförbarhet, minimal etisk börda och stark extern validitet.

3. METODER: DELTAGARE, INTERVENTIONER OCH UTGÅNGSPUNKTER

3.1. Studieomgivning

Studien kommer att inkludera ett brett spektrum av deltagande centra, såsom:

• Akademiska eller kommunala remissjukhus
• Regionala och allmänna sjukhus Deltagande centra kan skilja sig i kirurgisk volym, fallmix och postoperativa vårdvägar, avsiktligt återspeglande klinisk heterogenitet i verkligheten.

Berättigade procedurer kommer att inkludera större planerad eller akut GI-kirurgi under generell anestesi, med högre risk för tidiga postoperativa komplikationer, involverande:

• Övre GI-kanalen (esofagus, mage, duodenum)
• Hepato-pankreato-biliär kirurgi
• Tunntarm- och kolorektal kirurgi Kirurgiska procedurer under lokalbedövning, inklusive mjukdelsprocedurer, proktologiska interventioner, bukväggskirurgi, hiatusreparation, explorativ laparotomi eller adhesiolys i avsaknad av tarmresektion, kommer inte att beaktas för inkludering. Se Appendix A för ytterligare information.

3.2 Berättigandekriterier

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Planerad eller akut större GI-kirurgi
• Tillgång till postoperativa kliniska data och minst tre postoperativa mätningar av inflammationsmarkörer för att möjliggöra identifiering av banmönster

Exklusionskriterier:

• Procedurer utan postoperativ övervakning
• Död inom 24 timmar efter operation
• Avsaknad av nyckelpostoperativa kliniska eller laboratoriemässiga data

3.3 Interventioner Inga. Detta är en rent observationsstudie.

3.4 Utgångspunkter Primär utgångspunkt: Förekomst av postoperativa infektiösa komplikationer inom 90 dagar, definierade som någon infektiös komplikation Clavien-Dindo grad > III.

Sekundära utgångspunkter:

• Djup eller ytlig operationssårsinfektion
• Reoperation
• IVA-återinläggning
• 30- och 90-dagars mortalitet
• Vårdtidens längd
• Sjukhusåterinläggning

3.5. Variabler av intresse Kliniska parametrar (Dagligen preoperativt - POD 0 till utskrivning när tillgängligt)

• Blodtryck (systoliskt, diastoliskt, medel)
• Hjärtfrekvens
• Kroppstemperatur
• Urinproduktion Laboratorieparametrar (Dagligen preoperativt - POD 0 till utskrivning när tillgängligt)
• Antal vita blodkroppar
• Neutrofilantal
• Lymfocytantal
• Neutrofil-till-lymfocyt-förhållande
• Trombocytantal
• INR
• C-reaktivt protein
• Prokalcitonin
• Serumkreatinin
• Serum totalt bilirubin
• Serumamylas
• Serumlipas
• Serumlaktat

3.6. Deltagartidslinje Deltagare kommer att rekryteras under en 3-månadersperiod. Komplikationer kommer att registreras upp till 90 dagar efter interventionen.

3.7. Stickprovsstorlek Ingen formell hypotesdriven stickprovsstorleksberäkning krävs. Emellertid, eftersom den primära utgångspunkten är större postoperativa komplikationer (Clavien-Dindo > II), planeras kohortstorleken för att säkerställa ett adekvat antal utfallshändelser för banbaserad modellering. Antagande om en större komplikationsfrekvens på cirka 10–15 %, ett stickprov på 1 000–1 500 patienter förväntas ge 100–225 större komplikationer, vilket bör vara tillräckligt för multivariabla och longitudinella analyser.

Antalet utfallshändelser anses adekvat för att stödja banbaserade analyser, inklusive mixed-effects-modeller och multivariabla regressionsramverk, samtidigt som risken för överanpassning av modellen begränsas och stabil estimering av associationer mellan postoperativa markörbanor och kliniska utfall säkerställs. Den planerade stickprovsstorleken förväntas också möjliggöra explorativa undergruppsanalyser efter kirurgisk metod, akuthet av kirurgi och procedurtyp, samtidigt som tillräcklig statistisk precision bibehålls.

3.8 Statistisk analys Baslinjedemografiska, kliniska och kirurgiska egenskaper kommer att sammanfattas med deskriptiv statistik. Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medelvärde och standardavvikelse eller median och interkvartilavstånd, lämpligt baserat på deras fördelning. Kategoriska variabler kommer att presenteras som absoluta frekvenser och procentandelar. För estimat kommer 95 % konfidensintervall att tillhandahållas för att kvantifiera statistisk precision.

Den primära utgångspunkten är förekomsten av infektiösa postoperativa komplikationer inom 90 dagar, definierade som Clavien-Dindo grad ≥ II. Sekundära utgångspunkter inkluderar specifika postoperativa komplikationer, reinterventioner, IVA-återinläggning, mortalitet och vårdtidens längd.

Postoperativa fysiologiska och laboratoriemässiga parametrar insamlade dagligen från postoperativ dag 0 till dag 7 kommer att analyseras som longitudinella mått. Temporala banor av dessa parametrar kommer att modelleras med mixed-effects-regressionsmodeller, inkluderande patientnivå slumpmässiga effekter för att ta hänsyn till inom-subjekt korrelation över tid. Tid kommer att modelleras flexibelt, antingen med kategoriska postoperativa dagsindikatorer eller kontinuerliga funktioner, beroende på modellanpassning och tolkbarhet. Både linjära och icke-linjära trender kommer att utforskas där lämpligt.

Associationer mellan markörbanor och den primära utgångspunkten kommer att bedömas genom att inkludera interaktionstermer mellan tid och utfallsstatus, vilket möjliggör jämförelse av temporala mönster mellan patienter med och utan postoperativa komplikationer. Multivariabla modeller kommer att justera för kliniskt relevanta baslinjekovariater, inklusive ålder, kön, ASA-poäng, typ av kirurgi, akuthet (planerad kontra akut) och kirurgisk metod, valda a priori baserat på klinisk relevans snarare än automatiserade urvalsprocedurer.

För sekundära analyser kommer liknande modelleringsstrategier att tillämpas på specifika komplikationer såsom operationssårsinfektion, intraabdominella komplikationer och behov av reoperation. Tid-till-händelse-utfall, där relevant, kommer att analyseras med överlevnadsmetoder, inklusive Cox proportional hazards-modeller, med tidsvarierande kovariater beaktade när lämpligt.

Explorativa analyser kommer att bedöma konkordans och diskordans mellan olika inflammationsmarkörer genom att gemensamt modellera multipla banor och utvärdera om kombinerade mönster ger förbättrad diskriminering jämfört med enskilda markörer. Ytterligare explorativa analyser kommer att undersöka associationen mellan markörbanor och postoperativ antibiotikainitiering, fortsättning eller nedtrappning.

Omfattningen och mönstren av saknade data kommer att beskrivas. Analyser kommer primärt att förlita sig på sannolikhetsbaserade mixed-effects-modeller, som ger giltig inferens under antagandet missing-at-random. Sensitivitetsanalyser med multipel imputering kan genomföras om omfattningen av saknade data är betydande. I fall av betydande saknad i kovariater eller andra variabler som inte direkt relaterar till studiens primära utfall kommer multipel imputering också att övervägas.

Alla statistiska tester kommer att vara tvåsidiga, med en nominell signifikansnivå på 0,05. Med tanke på studiens explorativa natur kommer ingen formell justering för multipeltestning att tillämpas, och resultat kommer att tolkas med lämplig försiktighet. Statistiska analyser kommer att utföras med Stata (version 16 eller senare) och R (version 4.2.0 eller senare).

3.9 Rekrytering Rekrytering för DYNAMIC-GI-projektet kommer att vara kontinuerlig under dess varaktighet, riktad mot kirurger, akademiska samhällen och potentiella intressenter. Studien är för närvarande godkänd av Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Strategier för att uppnå adekvat deltagarrekrytering kommer att inkludera regelbundna nyhetsbrev, uppdateringar och marknadsföring via sociala medier, samt nationella och internationella konferenser.

4 METODER: DATAINSAMLING, HANTERING OCH ANALYS

4.1 Datainsamlingsmetoder Rekryteringsperiodens varaktighet kommer att vara från 1 september 2026 till 30 november 2026. Utvärderingsschemat kommer att följa standardmetoderna hos centret som deltar i studien. Klinisk information insamlad vid baslinjen kommer att registreras i enlighet med rutinpraxis vid deltagande centra för patienter som genomgår GI-kirurgi. Variablerna insamlade vid baslinjen kommer att inkludera de som listas i Appendix B.

4.2 Datahantering Data för DYNAMIC-GI-studien kommer att samlas in av utredare med hjälp av ett elektroniskt datainsamlingsformulär (eCRF) byggt inom REDCap-miljön. REDCap är utformat för att följa Good Clinical Practice (GCP)-riktlinjer och International Council for Harmonisation (ICH), vilket säkerställer efterlevnad av regulatoriska standarder. Varje lokal utredare kommer att vara ansvarig för att mata in data i ett REDCap-onlineformulär för varje patient inkluderad i studien.

Personliga patientidentifierande data (namn, födelsedatum, adress, telefonnummer, etc.) kommer inte att registreras. Istället kommer en progressiv identifikationskod att användas. Epidemiologiska, kliniska och behandlingsrelaterade data kommer att samlas in i eCRF, som kan nås genom ett säkert system. En länk till eCRF kommer att skickas till en utsedd kontaktperson (Local Lead) vid varje deltagande centrum, vilket säkerställer att inga patientidentifierande data överförs.

5. ETIK Studien är icke-interventionell och baseras uteslutande på rutinmässigt insamlade kliniska data. Den kommer att genomföras i enlighet med General Data Protection Regulation (GDPR), International Council for Harmonisation - Good Clinical Practice (ICH-GCP)-principer, Helsingforsdeklarationen och nationella förordningar. Etikprövningsnämndens godkännande kommer att erhållas vid det koordinerande centret, med lokalt godkännande eller anmälan som krävs vid deltagande centra.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagande patienter före datainsamling, om inte dispens beviljas av den lokala etikprövningsnämnden eller Institutional Review Board (IRB) i enlighet med nationella förordningar för observationsstudier. Patienter kommer att få tydlig information om studiens syfte, arten av de insamlade data, dataskyddsåtgärder och deras rätt att återkalla samtycket när som helst utan att påverka deras kliniska vård.

Författarskap kommer att följa ICMJE-rekommendationer, med erkännande av alla deltagande centra.