动态术后趋势用于早期检测胃肠道手术后并发症 (DYNAMIC-GI)

1. 引言

   1.1 背景与原理 接受胃肠道手术的患者中，约10-35%会发生术后并发症，这些并发症与发病率增加、住院时间延长、再入院和死亡率上升相关。 早期识别手术部位感染、腹腔内积液或吻合口漏等并发症，对于防止其进展为脓毒症、多器官功能衰竭和不良长期结局至关重要。

   常规临床实践中的术后监测依赖于临床评估、实验室炎症标志物和影像学检查，其中影像学检查通常作为二级检查手段。 白细胞计数、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）等炎症生物标志物被广泛用作术后并发症的替代指标。

   然而，术后恢复是一个动态的、时间依赖性的过程，其特征是初始的炎症反应随后逐渐消退。 在自我限制的术后病程患者中，可能出现偏离预期轨迹的情况，如持续存在、二次升高或不同参数间的趋势不一致，这些情况也可能在临床表现明显的并发症出现前几天发生。 因此，孤立的异常值或短暂升高可能代表良性的术后生理变化，也可能是病理演变的早期信号，使得在术后即刻阶段进行解读具有固有的挑战性。

   此外，解读术后炎症标志物的不确定性常影响抗菌药物的处方。 在存在非特异性炎症反应的情况下，即使没有确诊感染，经验性启动或延长抗生素使用也很常见。 这种做法导致抗菌药物过度使用、成本增加和抗菌药物耐药性。 因此，基于轨迹的术后炎症标志物解读不仅可能改善早期并发症检测，还能通过识别可以安全降阶梯抗生素治疗的患者，支持更合理的抗菌药物管理。

   大多数现有研究关注预定义术后时间点的静态截断值，而非生理和炎症标志物组合的纵向演变。 因此，指导临床医生解读术后参数整体轨迹及区分生理性术后炎症与早期演变并发症的证据有限。 这种不确定性直接影响关于何时适当升级到二级诊断检查的决策。

   因此，需要对术后恢复进行全面的基于轨迹的评估，整合随时间常规收集的生理和实验室标志物，以改善早期风险分层和临床决策。 DYNAMIC-GI研究旨在通过系统分析术后生理和炎症参数的时间演变及其与胃肠道手术后并发症的关联，来满足这一未满足的需求。

   1.2 研究假设

   本研究假设胃肠道手术后并发症与生理和炎症标志物的异常时间轨迹相关。 具体而言：

   • 术后病程无并发症的患者表现出一致、自我限制的恢复轨迹，符合生理性术后炎症。
   • 发生术后并发症的患者则表现出这些参数的持续、未消退或二次升高的轨迹。

   评估这些偏离的程度以及不同参数间的一致性，可能提供更早且更具临床意义的术后并发症信号，改善生理性术后反应与早期演变并发症之间的区分。

   1.3 目标 主要目标：识别可能早期预测需要干预性操作或再次手术的胃肠道（GI）手术后感染性并发症的特定轨迹模式。

   次要目标

   • 评估单个标志物的相对可靠性，以及不同标志物组合间一致或不一致升高的附加价值。
   • 探讨术后炎症标志物的轨迹模式是否与术后抗生素治疗的启动、继续或降阶梯相关。
   • 基于轨迹模式开发用于早期检测术后感染性并发症的预测模型。

   • 探讨轨迹模式是否因以下因素而异：

     • 不同的手术干预
     • 择期手术与紧急手术
     • 开放手术与微创手术入路

2. 研究设计

   DYNAMIC-GI研究是一项多中心、前瞻性、快照观察性队列研究。 不施加实验性干预。 所有数据均来自常规围手术期临床护理。 术后管理不会发生改变。 该设计确保了高可行性、最小的伦理负担和强大的外部效度。

3. 方法：参与者、干预和结局

3.1. 研究背景

本研究将纳入广泛的参与中心，例如：

• 学术或社区转诊医院
• 区域和综合医院 参与中心可能在手术量、病例组合和术后护理路径方面存在差异，有意反映真实世界的临床异质性。

符合条件的程序将包括在全身麻醉下进行的、早期术后并发症风险较高的择期或紧急胃肠道大手术，涉及：

• 上消化道（食管、胃、十二指肠）
• 肝胆胰手术
• 小肠和结直肠手术 局部麻醉下的手术程序，包括软组织手术、肛门直肠手术、腹壁手术、食管裂孔修补术、剖腹探查术或无肠切除的粘连松解术，将不考虑纳入。 更多信息见附录A。

3.2 资格标准

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18岁
• 择期或紧急胃肠道大手术
• 可获得术后临床数据以及至少三次术后炎症标志物测量，以便识别轨迹模式

排除标准：

• 无术后监测的程序
• 术后24小时内死亡
• 缺乏关键的术后临床或实验室数据

3.3 干预 无。 本研究为纯观察性研究。

3.4 结局 主要结局：90天内发生术后感染性并发症，定义为任何感染性并发症Clavien-Dindo分级 > III。

次要结局：

• 深部或浅表手术部位感染
• 再次手术
• ICU再入院
• 30天和90天死亡率
• 住院时间
• 医院再入院

3.5. 关注变量 临床参数（每日术前 - 术后第0天至出院时，如可获得）

• 血压（收缩压、舒张压、平均压）
• 心率
• 体温
• 尿量 实验室参数（每日术前 - 术后第0天至出院时，如可获得）
• 白细胞计数
• 中性粒细胞计数
• 淋巴细胞计数
• 中性粒细胞与淋巴细胞比值
• 血小板计数
• 国际标准化比值（INR）
• C反应蛋白
• 降钙素原
• 血清肌酐
• 血清总胆红素
• 血清淀粉酶
• 血清脂肪酶
• 血清乳酸

3.6. 参与者时间线 参与者将在3个月内招募。 并发症将记录至干预后90天。

3.7. 样本量 无需正式的基于假设的样本量计算。 然而，由于主要结局是主要术后并发症（Clavien-Dindo > II），计划队列规模以确保有足够数量的结局事件用于基于轨迹的建模。 假设主要并发症发生率约为10-15%，预计1000-1500名患者的样本将产生100-225例主要并发症，这应足以进行多变量和纵向分析。

结局事件的数量被认为足以支持基于轨迹的分析，包括混合效应模型和多变量回归框架，同时限制模型过拟合的风险，并确保术后标志物轨迹与临床结局之间关联的稳定估计。 计划的样本量也有望允许按手术入路、手术紧急性和手术类型进行探索性亚组分析，同时保持足够的统计精度。

3.8 统计分析 基线人口统计学、临床和手术特征将使用描述性统计进行总结。 连续变量将根据其分布报告为均值和标准差或中位数和四分位距。 分类变量将以绝对频率和百分比呈现。 对于估计值，将提供95%置信区间以量化统计精度。

主要结局是90天内发生感染性术后并发症，定义为Clavien-Dindo分级 ≥ II。 次要结局包括特定术后并发症、再次干预、ICU再入院、死亡率和住院时间。

从术后第0天到第7天每日收集的术后生理和实验室参数将作为纵向指标进行分析。 这些参数的时间轨迹将使用混合效应回归模型建模，纳入患者水平的随机效应以考虑时间内的受试者内相关性。 时间将灵活建模，使用分类的术后天数指标或连续函数，具体取决于模型拟合和可解释性。 在适当情况下将探索线性和非线性趋势。

通过纳入时间和结局状态之间的交互项，评估标志物轨迹与主要结局之间的关联，从而比较有和没有术后并发症的患者之间的时间模式。 多变量模型将调整临床相关的基线协变量，包括年龄、性别、ASA评分、手术类型、紧急性（择期与紧急）和手术入路，这些变量基于临床相关性而非自动选择程序事先选定。

对于次要分析，将采用类似的建模策略应用于特定并发症，如手术部位感染、腹腔内并发症和再次手术需求。 在相关的情况下，时间-事件结局将使用生存方法分析，包括Cox比例风险模型，并在适当时考虑时变协变量。

探索性分析将通过联合建模多个轨迹并评估组合模式是否比单一标志物提供更好的区分度，来评估不同炎症标志物之间的一致性和不一致性。 额外的探索性分析将调查标志物轨迹与术后抗生素启动、继续或降阶梯之间的关联。

将描述缺失数据的程度和模式。 分析将主要依赖基于似然的混合效应模型，该模型在随机缺失假设下提供有效推断。 如果缺失数据量较大，可能进行使用多重插补的敏感性分析。 对于与主要研究结局不直接相关的协变量或其他变量存在显著缺失的情况，也将考虑多重插补。

所有统计检验均为双侧，名义显著性水平为0.05。 鉴于研究的探索性质，不应用正式的多重检验校正，结果将谨慎解读。 统计分析将使用Stata（版本16或更高）和R（版本4.2.0或更高）进行。

3.9 招募 DYNAMIC-GI项目的招募将在整个研究期间持续进行，目标人群为外科医生、学术团体和潜在利益相关者。 本研究目前得到外科研究与教育协作联盟（CARES）的认可。

实现足够参与者入组的策略将包括定期通讯、更新以及通过社交媒体以及国内和国际会议进行推广。

4 方法：数据收集、管理和分析

4.1 数据收集方法 入组时间将从2026年9月1日至2026年11月30日。 评估方案将遵循参与研究的中心的标准方法。 基线收集的临床信息将根据参与中心对接受胃肠道手术患者的常规实践记录。 基线收集的变量将包括附录B中列出的项目。

4.2 数据管理 DYNAMIC-GI研究的数据将由研究者使用在REDCap环境中构建的电子数据采集表（eCRF）收集。 REDCap旨在符合良好临床实践（GCP）指南和国际协调会议（ICH）要求，确保遵守监管标准。 每个当地研究者将负责将纳入研究的每位患者的数据输入REDCap在线表格。

不记录患者个人识别数据（姓名、出生日期、地址、电话号码等）。 相反，将使用递增识别码。 流行病学、临床和治疗相关数据将收集在eCRF中，可通过安全系统访问。 eCRF的链接将发送给每个参与中心的指定联系人（当地负责人），确保不传输患者识别数据。

5. 伦理 本研究为非干预性研究，完全基于常规收集的临床数据。 研究将根据《通用数据保护条例》（GDPR）、国际协调会议-良好临床实践（ICH-GCP）原则、《赫尔辛基宣言》和国家法规进行。 伦理委员会批准将在协调中心获得，参与中心将根据要求获得当地批准或通知。

除非当地伦理委员会或机构审查委员会（IRB）根据观察性研究的国家法规授予豁免，否则将在数据收集前获得所有参与患者的书面知情同意。 患者将收到关于研究目的、收集数据性质、数据保护措施以及他们有权随时撤回同意而不影响其临床护理的明确信息。

作者资格将遵循ICMJE建议，并认可所有参与中心。